【艺语芳评】SGLT-2抑制剂：证据奠定神位！

【题记】在成千上万种药物中，尚无一种药物兼具降糖、降低ASCVD事件发生率、全面改善心衰患者预后、治疗慢性肾病等多重作用，直至SGLT-2抑制剂问世。

心血管并发症是T2DM致死致残的主要原因，因此糖尿病的治疗不应仅仅着眼于血糖的达标，更应关注对大血管预后的改善。在相当长的时期内，虽然我们先后拥有了多种降糖药物（胰岛素、磺脲、双胍、格列奈、噻唑烷二酮、糖苷酶抑制剂乃至DPP-4抑制剂），虽然急性高血糖事件得到了有效的控制，虽然降糖治疗减少了部分微血管并发症的发生，但大血管并发生犹如一块顽疾，迟迟未被攻克。这一尴尬局面直到2015年EMPA-REG研究结束后才被打破，2型糖尿病的药物治疗自此进入了全新时代。

作为一类降糖药物，达格列净、恩格列净、卡格列净先后于2012-2014年间被美国和欧洲批准用于降糖治疗，我国也于2017年批准了这三种药物的临床应用。作为全新作用机制的药物，SGLT-2抑制剂上市伊始，并不被很多人看好，特别是在安全性耐受性方面曾经饱受质疑。然而临床应用数年之后，特别是多项设计严谨的大型RCT研究的完成，不仅打消了安全性方面的顾虑，更论证了其多方位获益的卓越作用。

2015年，应用恩格列净进行的EMPA-REG OUTCOME研究率先打破了降糖药物治疗不能改善T2DM大血管预后的僵局。随后于2017年公布的CANVAS研究证实卡格列净也具有相似的临床作用。次年，DECLARE-TIMI 58研究又表明达格列净可以降低心血管死亡或因心衰住院事件发生率。这三大研究初步论证了SGLT-2抑制剂对T2DM患者的大血管保护作用，对2型糖尿病的药物治疗产生了划时代的影响。

与此同时，这些研究还给我们提供了一个重要线索——此类药物在慢性心衰方面可能具有潜在的有益作用。这一推测迅即被RCT研究所证实。先后于2019年公布的DAPA-HF研究与2020年揭晓的EMPEROR-Reduced研究一致证实，对于慢性射血分数减低的心衰患者，无论是否合并糖尿病，达格列净或恩格列净均能显著减少主要不良心血管事件的发生。这两项研究不仅将SGLT-2抑制剂的适用范围拓展到了糖尿病之外，更为慢性心衰的药物治疗提供了全新手段。

射血分数保留的心衰更是一座一直未被攻克的堡垒。据刚刚公布的消息称，针对慢性射血分数保留心衰患者进行的EMPEROR-Preserved研究初步结果显示，恩格列净治疗显著降低了主要复合终点事件（心血管死亡与因心衰住院）发生率，使得恩格列净成为首个被具有足够统计学效能的RCT证实可以改善慢性心衰（无论射血分数如何、无论是否合并糖尿病）的药物。这些研究结果的获得无疑将会对心衰指南的修订产生重大影响。

令人心动的故事并未就此结束。2019年公布的CREDENCE研究显示，卡格列净可以显著降低合并CKD的T2DM患者肾脏复合终点与心血管事件发生率。这一发现使得人们对SGLT-2抑制剂的肾脏保护作用产生了浓厚的兴趣。很快，时隔16个月之后揭晓的DAPA-CKD研究证实，对于CKD患者，无论是否合并T2DM，应用达格列净治疗均能显著降低肾功能恶化、或肾脏与心血管死亡风险。众所周知，长期以来，除了ACEI与ARB外，我们对于CKD尚缺乏有效的治疗药物，而SGLT-2抑制剂为大量CKD患者带来了生的希望。这又是一项具有里程碑意义的重大进展。

在短短6年的时间里，以降糖药面世的SGLT-2不断铸就辉煌。从降糖作用到T2DM患者的大血管保护，又从CKD到射血分数减低心衰与射血分数保留心衰，这类药物用抓铁有痕、踏石留印的表现昭示了自己神一样的存在，也用确凿的证据推动着其在指南中地位的不断提升。

试问，在数不胜数的药物中，又有谁能出其右呢？

【后记】SGLT-2抑制剂虽然没有60年的用药经验，却一次又一次用无可争辩的临床研究证据证实着自己神一样的存在！