【新见】徐莹莹教授&邢鹏教授：剂量密集型化疗在靶向治疗时代的价值
早期乳腺癌试验组（EBCTCG）：通过增加给药频率或序贯足量给药增加化疗剂量强度: 26项随机试验37,298例早期乳腺癌患者水平荟萃分析。EBCTCG是对早期乳腺癌治疗进行随机临床试验的全球组织，1983年成立。在英国牛津设有数据管理和分析中心，对各种治疗方法进行荟萃分析，以获取个别试验无法获得的信息。【肿瘤资讯】谨对于研究进行介绍，特别邀请中国医科大学附属第一医院徐莹莹教授和邢鹏教授进行点评。
《新见》是由中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤青年学组主办的期刊文献解读点评栏目，全年计划推出10期内容，本次文献解读为该栏目第二期内容。
背景
通过缩短给药周期间隔或足剂量序贯单药给药而非同时给予较低剂量的治疗方案从而增加剂量强度的细胞毒药物治疗方案可能会增强疗效。
方法
为明确早期乳腺癌中剂量密集型和标准疗程化疗的相对益处和风险，对2周与标准3周方案进行了个体患者水平的荟萃分析，并对蒽环类和紫杉类化疗的序贯与同时用药进行比较。主要结局是复发和乳腺癌死亡率。根据年龄、淋巴结状态和标准意向治疗对数秩分析得出剂量强度方案与标准疗程方案的初次事件率比（RRs）。
结果
在33项相关试验中，26项提供了个体患者数据，包括40,070位随机患者中的37,298位患者（93%）。大多数患者年龄在70岁以下，淋巴结阳性。两个治疗组的总细胞毒性药物使用量具备可比性；集落刺激因子通常用于剂量密集治疗组。结合所有26个试验的数据，剂量密集治疗组乳腺癌复发率低于标准疗程化疗组（10年复发风险28.0%对31.4%；RR 0.86，95%CI 0.82~0.89；P<0.0001）。10年乳腺癌死亡率同样降低（18.9%比21.3%；RR 0.87，95%CI 0.83~0.92；P<0.0001），全因死亡率也降低（22.1%比24.8%；RR 0.87，95%CI 0.83~0.91；P<0.0001）。无复发的死亡，在剂量密集组比标准化疗组低（10年风险4.1%对4.6%；RR 0.88，95%CI 0.78~0.99；P=0.034）。7个研究（n=10004）的复发率降低相似，比较了2周化疗和3周化疗（10年风险为24.0%对28.3%；RR 0.83，95%CI 0.76-0.91；P<0.0001），6个研究（n=1028）的序贯与同时进行蒽环加紫杉化疗（28.1%对31.3%；RR 0.87，95%CI 0.80～0.94；P=0.0006），在6个研究中（n=6532），分别测试了较短的间隔时间和连续给药（30.4% vs 35.0%；RR 0.82，95%CI 0.74～0.90；P<0.0001）。在雌激素受体（ER）阳性和ER阴性患者中，剂量密集化疗后复发率的降低比例相似且具显著差异（P<0.0001），其他患者或肿瘤特征组间无显著差异。
结论
通过缩短治疗周期之间的间隔或按序贯给药而不是同时给药来增加辅助化疗的剂量强度，能够降低乳腺癌复发和死亡的10年风险，而不增加其他原因的死亡率。
前言
早期乳腺癌的蒽环和紫杉联合标准疗程化疗方案，与不进行化疗相比，可降低乳腺癌死亡率约三分之一。这一比例的降低在很大程度上与雌激素受体（ER）状态、淋巴结状态或其他典型肿瘤特征无关，因此对于乳腺癌患者个体来说，化疗的绝对获益主要取决于其乳腺癌复发与死亡的绝对风险。
目前研究尚未发现显著优于紫杉和蒽环类的新型细胞毒药物，但这两种药物的最佳剂量和时间尚不清楚。细胞生物学和细胞因子模型表明，增加剂量强度（即单位时间内药物的释放量）可以增强对肿瘤细胞的杀伤力，减少周期间肿瘤细胞的生长，从而进一步提高治愈的可能性。然而，蒽环剂量比较研究表明，与标准剂量组相比，增加剂量并未达到显著获益，尽管在剂量低于该阈值的情况下，获益减少，提示单独剂量增加不能杀死所有肿瘤细胞。这可能是由于剂量反应的非线性或在治疗敏感性方面的克隆变异。在不增加总剂量的情况下增加剂量强度的两种方法是缩短治疗周期（剂量密集型化疗）之间的间隔时间，或顺序给药（序贯给药方案），从而使得在每个周期中的剂量比联合给药（同时给药方案）剂量更高。
对于大多数多药化疗方案来说，由于毒性不耐受，最初不可能给予间隔小于标准3周或4周周期的治疗。然而，由于引入更好的支持疗法，特别是粒细胞集落刺激因子（G-CSF），从而使得研究剂量密集和其他剂量强度方案成为可能。为了帮助阐明剂量密集型方案和标准化疗方案的相对获益与风险，我们对随机试验中的单个患者水平数据进行协作荟萃分析，这些随机试验将2周剂量密集型方案与标准3周或4周给药方案进行了比较，对蒽环和紫衫序贯给药进行比较。
方法
搜索策略和选择标准
选择试验、数据收集、检查、分析和介绍的方法如EBCTCG先前报告所述，并符合PRISMA-IPD声明。辅助或新辅助化疗的试验如在2008年之前开始，且随机，则符合条件。随机患者或接受周期间隔较短（剂量密集）的化疗，或相同或类似剂量的化疗，周期间隔标准（3周或4周），或蒽环类和紫杉类化疗，序贯或同时给药。在2015-2018年间，试验中每个患者收集如下信息：随机分组日期、治疗方案、年龄、绝经状态、体重指数（BMI）、肿瘤直径、等级、组织学、局部淋巴结扩散、雌激素受体（ER）状态、孕激素受体（PR）状态、HER2状态、增殖指数，任何乳腺癌复发或其他第二原发性癌症的时间和部位，以及无复发死亡的时间和原因。
主要结局是任何侵袭性乳腺癌复发（远处、局部或对侧乳腺新发），乳腺癌死亡率（对数秩减），无复发死亡和全因死亡率。对以下因素进行预设分组分析：复发部位、剂量增强方案、紫杉类治疗、升级周期数（≤4 vs ≥6）、年龄、ER和PR状态、淋巴结状态、肿瘤直径、分级、组织学（导管、小叶）、HER2状态、增殖指数（Ki-67<10%、10-19%或≥20%）和随访期（0–1、2–4、5–9或≥10）。
共搜索到33个剂量密集型化疗与标准化疗对比的相关试验，其中26个试验提供了个体患者水平的数据，包括40070位患者中的37298位（93%）。患者于1985年至2011年接受治疗。平均随访7.4年（IQR 5.9~10.3），排除新辅助试验（n=2583）。 34715位患者中有33937位（98%）知晓淋巴结状况；22840位（61%）患者知晓肿瘤分级情况；35929位（96%）患者知晓雌激素受体（ER）状态；18673（50%）患者知晓HER状态；以及6963（19%）位患者知晓Ki-67状态，均无基因表达数据。
图1显示了每个试验开始的年份、研究名称、比较的方案、剂量强度比[mg/m2/周蒽环和（如果使用）紫杉]、复发次数和对数秩分析，并通过总结试验特定对数秩统计得出了不同试验分组的综合结果。对远处复发、局部复发为初次事件、对侧乳腺癌为初次事件、乳腺癌死亡率、无复发死亡（仅第一年，所有年份）和全因死亡率进行了类似分析。结合26个剂量强度试验的复发结果，RR为0.86（95%CI 0.82-0.89，P<0.0001）。
这些试验是按如何达到剂量强度分组的。A1-3组是剂量密集试验，其中剂量密集治疗组的周期间隔比标准治疗组短。A1组试验给予相同的化疗药物、相同的剂量和相同的周期次数，而A2组试验给予对照组额外的药物，而A3组试验给予剂量密集组额外的治疗。B1-2组是序贯与同时给药比较的试验，其中剂量高组依次接受蒽环和紫杉，允许一种或两种药物的高剂量/周期。B1组的试验使用相同的药物，两组的周期间隔为3周，而B2组的药物在两组之间存在差异。最后，C组试验采用了两种增加剂量强度的方法（周期间隔较短，依次使用蒽环和紫杉），D组试验在较短的周期内给予较高的每周期剂量。
在A1组（使用相同药物和剂量的2周和3周化疗周期试验），为8个相关试验中的7个提供了单独的患者数据集，10132位随机患者中的10004位（99%）。蒽环（和紫杉，如果使用）在剂量密集组的平均周剂量是标准对照组的1.5倍。所有试验包括至少三个含蒽环周期（最小总剂量240毫克/平方米阿霉素或360毫克/平方米表阿霉素），三个试验（4109位患者）还包括175毫克/平方米紫杉。
这七个试验的复发、乳腺癌死亡率、无复发死亡和任何原因死亡的累积风险如图2所示。剂量密集组10年复发率为24.0%，标准治疗组为28.3%（RR 0.83，95%CI 0.76-0.91，P<0.0001）。排除两项研究（GONO和Pisa/Genoa）使用的蒽环类药物剂量低于当前标准剂量，没有影响风险降低（没有纳入这些研究的18%对17%纳入这些研究；RR 0.82，95%CI 0.75~0.91，P<0.0001）。复发率、乳腺癌死亡率（RR 0.86，95%CI 0.77~0.96，P=0.0054）和全因死亡率（0.88，95%CI 0.80~0.97，P=0.007）的下降比例相似。非乳腺癌死亡率几乎没有差异（当年18例死亡vs13例死亡；而后137例死亡vs144例死亡）。
ER阴性和ER阳性肿瘤复发率的降低比例相似（RR 0.82，95%CI 0.71~0.95 vs 0.83，95%CI 0.75~0.93）。同样，尽管很少患者患有淋巴结阴性或低度恶性肿瘤，但淋巴结状态和分级对复发率没有显著影响。
在比较A2和A3（2周vs 3周或4周对照组或剂量密集组有额外药物）时，可从7个相关试验中的5个研究获得数据，6575位患者中的5508位（84%）。三个试验有2周和3周紫杉类（一个紫杉醇，两个多西紫杉醇）。正如预期的那样，与高剂量组或高剂量组（0.79，95%CI 0.67~0.92）相比，对照组（RR 0.89，95%CI 0.76~1.03）额外用药组（RR 0.89，95%CI 0.76~1.03）的复发率似乎要低一些。结合所有剂量密集化疗与标准化疗（a1-3，n=15512）的试验结果与图2类似，但置信区间较窄（复发 RR 0.84，95%CI 0.78~0.90；P<0.0001；乳腺癌死亡率0.86，95%CI 0.79~0.93；P=0.0004；图3A）。
在B1组（序贯与同时进行蒽环类和紫杉类，其他药物无差异），7个试验中的5个研究可提供信息，包括10402位患者中的9644位（93%）。这些试验比较了6到8个周期的3周治疗，治疗方案为蒽环类序贯紫杉类，对比4到6个周期的3周治疗同时相同药物治疗。序贯给药的剂量强度比为1.0～1.5，蒽环类的加权平均值为1.23，紫杉类的加权平均值为1.32，复发率降低13%（RR 0.87，95%CI 0.80～0.95， P=0.0016 ）。当B1组和B2组合并时，复发率降低没有变化（图3B）。
C组包括通过每周2次而不是每周3次治疗以及序贯而不是同时使用蒽环类和紫杉类来增加剂量强度的试验；这六项研究的信息都是可获得的（n=6532）。结合两种剂量强度法，剂量强度组与标准对照组的剂量强度之比为1.5～2.5（图1），蒽环平均为2.0，紫杉平均为1.8。复发率降低了18%（RR 0.82，95%CI 0.74~0.90； P<0.0001；图3C），再次倾向于更强剂量密集治疗方案。
在D组，两个试验（n=4226）通过在4个周期（而不是6个周期）内每周期给予50%的高剂量蒽环，达到了1.5的剂量强度比。复发率与其他试验组相比无显著性差异（RR 0.93，95%CI 0.84~1.04，P=0.19）。
尽管化疗方案和试验设计存在显著差异，图1所示的所有7个试验组的复发率比率始终倾向于剂量更密集的治疗组（亚组间的异质性P=0.52）。结合26项剂量增强研究中所有37298位患者的数据，剂量密集治疗组10年复发风险为28.0%，标准治疗组为31.4%（增加3.4%，95%CI 2.2~4.5；P<0.0001），乳腺癌死亡率也有类似的改善（18.9%比21.3%；增加2.4%，95%CI 1.3~3.4；P<0.05）。全因死亡率（22.1%对24.8%；增加2.7%，95%CI 1.6~3.8；P<0.0001；图4）。
出乎意料的是，10年无复发死亡风险在剂量密集组比标准治疗组低一些。（4.1%对4.6%；图4C），尽管这种差异仅为临界值（RR 0.88，95%CI 0.78~0.99；P=0.034）。在无复发记录的死亡中，有一半来自不明原因，但这些死亡案例在剂量密集组和对照组之间平均分配[18623例中的264例（1.4%），18750例中的278例（1.5%）]。此外，无复发的死亡与肿瘤大小或淋巴结受累无关，这表明大多数不是误判的乳腺癌致死。
26项复发试验（图1）结果之间存在临界显著（P=0.012）异质性。亚组分析探讨了这种异质性是否可以由剂量密集治疗周期数的不同或因纳入剂量密集型与标准方案紫杉比较来解释。在6-8个周期的2周与3周治疗的试验中，2周蒽环类为基础的方案（RR 0.83，95%CI 0.73~0.95，P=0.0056）或含蒽环类药物加紫杉化疗方案（0.78，95%CI 0.71~0.87，P<0.0001）在预防复发方面显著优于标准化疗方案。相比之下，在只有三到四个加速周期的试验中，不管是否包括紫杉，复发率的降低都没有显著意义，尽管置信区间很宽（RR 0.84，95%CI 0.63~1.13，紫杉组vs无紫杉组vs 0.94，95%CI 0.82~1.09）。在没有紫杉剂量强度组分（包括D组）的蒽环类药物治疗方案的所有剂量强度试验组合后，这些药物治疗方案的复发率仍然显著降低（RR 0.90，95%CI 0.84~0.97，P=0.005）。
亚组分析纳入所有试验中的患者以研究风险降低比例是否因其他因素而不同。在0~1年（RR 0.83，99%CI 0.76~0.92，P<0.0001）和2~4年（0.84，95%CI 0.77~0.92，P<0.0001），复发率降低的比例非常显著。在第5-9年，降低的程度较低（RR 0.91，99%CI 0.81~1.03，P=0.049），此后发生的事件较少。远处复发率（RR 0.87，95%CI 0.84～0.91，P<0.0001），局部复发率（RR 0.79，95%CI 0.71～0.88，P<0.0001），新发对侧乳腺癌（0.77，95%CI 0.65～0.91，P=0.0028）均降低。
根据年龄、肿瘤大小、淋巴结状态、ER和PR状态、HER2状态、分级、Ki-67和组织学类型对复发和乳腺癌死亡率进行的亚组分析显示，风险降低的比例相似，无显著异质性（图5）。尽管ER阴性和ER阳性乳腺癌的复发率降低比例相似，但ER阴性乳腺癌10年复发率的绝对降低比ER阳性乳腺癌略大（3.7%比3.1%；图6）。对于淋巴结阳性患者，有四个或更多的淋巴结阳性者比有1到3个淋巴结受累患者预后显著更差。
在随机分组后的第一年，没有记录到复发的死亡人数没有增加（剂量密集组为0.3%，标准组为0.4%，P=0.053）。心血管疾病（17例vs 18例，P=0.92）、急性髓系白血病（33例vs 27例，P=0.53）或其他癌症（56例vs 66例，P=0.27）的死亡率无差异。在相应试验发表文章中报告的因毒性引起的死亡人数很少，而且在剂量密集型和标准治疗方案之间的无明显差异。
每项试验中的毒性记录差异很大，因此不要求提供非致命毒性的个体患者水平数据。对于2周剂量密集的化疗方案，所有试验都要求使用G-CSF进行初级预防，所以3-4级中性粒细胞减少和中性粒细胞减少性败血症的水平低于对照组。然而，在一些试验的剂量密集组中，3-4级贫血的水平更高。剂量增强组和对照组在心脏毒性或其他报告的非血液毒性方面没有一致的差异。与标准方案组相比，在剂量密集的情况下没有完成所有周期的化疗患者比例略高（11.9%对9.2%，P<0.0001），这主要是由于患者未能完成较长的序贯治疗方案疗程。使用相同的药物、剂量和周期数的两周和三周化疗，两组患者在试验中的依从性相似。
讨论
该荟萃分析显示在蒽环类和紫杉类为基础的早期乳腺癌辅助化疗方案中，通过缩短给药周期间隔或序贯给予蒽环类和紫杉类药物（允许对每种药物进行全剂量治疗）来增加药物的剂量强度，可将乳腺癌复发和死亡的10年风险降低约10%~15%。这种减少只是适度的，由于已知标准化疗可将乳腺癌死亡风险降低约三分之一。10%至15%的死亡意味着，与没有化疗相比，蒽环和紫杉剂量密集辅助化疗方案可在前十年使约40%患者免于乳腺癌死亡。
这项荟萃分析中包括的26个试验在化疗组合和用于实现更大剂量强度的给药安排上有很大差异。尽管这使荟萃分析复杂，但风险降低是显著一致的。在比较2周和3周化疗的试验，在序贯与同时进行的蒽环类和紫杉类化疗试验中，10年乳腺癌死亡风险绝对降低约为3%。在采用两种策略的试验也是类似结果，无论分析是否纳入给予额外药物或额外周期的试验。
试验设计之间的异质性使得很难确定可靠的或多或少的有效剂量强度策略。尽管在试验组之间检测治疗效果差异的能力有限，但在使用2周和序贯给药的试验组中，乳腺癌死亡率的最大比例降低，也达到了最高的剂量强度比。在剂量强度比最低的序贯与同时进行的3周计划试验组中，减少的比例最小。在个别试验中，最大程度的风险降低通常出现在最大剂量强度比（例如，MA.21、AGO 、ETC）。
与6个或更多剂量密集周期的试验相比，剂量密集周期较少的试验中的风险降低似乎更小，不管它们是否包括紫杉和蒽环类方案。TACT2试验比较了单药表阿霉素的前4个周期的2周和3周方案，得出了最小的风险降低。在对照组（BCIRG 005和NSABP B-38）同时进行6个周期化疗的试验中，序贯化疗降低的风险也比仅进行4个周期化疗的试验（AGO，BIG 02-98和NSABP B-30）低。同样，在MA.21中，从剂量强度上看，有更大的获益，该研究比较了剂量密集组的6个2周周期和对照组的4个3周周期。这些结果与以前的EBCTCG荟萃分析一致，在蒽环类化疗中加入一种紫杉，蒽环类对照组较长的治疗时间似乎否定了加入紫杉烷的益处。相比之下，标准方案中加入了氟尿嘧啶（PANTHER）或环磷酰胺（GeparDuo），但没有采用剂量密集强化方案似乎并不重要，这与在蒽环类药物治疗中加入这些药物的试验一致。
剂量密集紫杉组与标准型紫杉组相比，有5个研究中紫杉（175 mg/m2）分别2周和3周给药。目前E1199试验发现，紫杉通常每周给药一次，给药浓度为80 mg/m2，因为该方案优于3周给药浓度为175 mg/m2。也许是因为涉及更高的剂量强度（每周80毫克/平方米vs每周58毫克/平方米）。这一解释得到了SWOG S0221研究的支持，该研究发现每周服用一次紫杉醇（80 mg/m2）和每周服用2次紫杉醇（175 mg/m2）的结果相似，该方案在我们的荟萃分析中的许多试验中进行了验证，在这些试验中剂量强度具有可比性。
因此，我们的荟萃分析表明，无论使用的药剂或给药频率如何，增加紫杉给药的剂量强度都可能增加疗效。我们没有找到任何评估没有蒽环的紫杉方案的剂量强度试验，例如目前广泛使用的多西紫杉醇-环磷酰胺组合。尽管我们的研究提示，2周一次而不是通常的3周一次的联合用药可能会增强疗效，但这需要在随机试验中得到证实。
新的原发性对侧乳腺癌的减少是意料不到的，因为在以前的蒽环类化疗的EBCTCG荟萃分析中没有发现对比不化疗，蒽环类化疗未发现对侧乳腺癌有明显的减少，而且在蒽环类化疗中添加紫杉的试验中也没有发现这种情况。然而，在这两个荟萃分析中，在最初的5年里，对侧疾病的发病率是一个临界点，此后没有进一步的改善。这与0~4年出现的新的对侧乳腺癌的减少一致，与标准化疗相比，剂量高此后没有明显的额外益处，这可以解释为化疗根除或延迟亚临床对侧乳腺癌的出现，但对未来对侧疾病的发展影响不大。
总的来说，在化疗期间没有迹象表明无复发的总剂量强度的死亡增加。接受剂量密集治疗的患者心血管死亡率或血液恶性肿瘤死亡率没有明显增加，尽管死亡原因信息不完整，需要更长的随访时间来全面评估剂量密集的相对获益与风险。未收集到非致命性毒性的个体患者数据，但试验出版物仅表明剂量密集型化疗与标准化疗之间存在微小差异。集落刺激生长因子在剂量密集型治疗组中的选择性使用与治疗间血液毒性的比较，在剂量密集型治疗组中，白细胞减少的发生率较低。评估患者报告结果的试验发现，与标准计划治疗相比，剂量强化治疗期间的总体生活质量更差，但治疗阶段结束后的生活质量相似。
因此，获益与毒性的平衡似乎有利于剂量强化化疗。2周化疗与3周化疗的另一个优点是治疗更快完成，而不是序贯化疗与同时化疗。由于剂量密集化疗后复发率的比例下降并没有明显的可评估肿瘤特征，因此这些指标适用于大多数接受化疗的患者。目前的研究结果与哪些早期乳腺癌患者应该接受化疗的问题相关性有限，尽管它们确实表明化疗可以将乳腺癌死亡率降低40%，而不是三分之一。复发率按比例减少的绝对获益取决于没有化疗的远处复发风险是多少，这在不同患者之间有很大的差异，并且是许多正在进行的研究的主题。然而，这些发现与选择使用何种方案直接相关，研究表明如果要进行化疗至少应考虑剂量密集方案。
专家点评
中国医科大学附属一院乳腺外科 行政副主任
辽宁省特聘教授
中华医学会肿瘤学分会青委会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤青年学组 主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会 副主任委员
中国医师学会外科医师分会乳腺外科医师委员会青年委员
辽宁省抗癌协会临床细胞学专业委员会 副主任委员
MD Anderson Cancer Center 访问学者
中国医科大学附属第一医院乳腺外科，副教授、副主任医师，医学博士，曾于美国爱因斯坦医学院访问学习一年，主持国家自然基金一项。
本研究是2019年发表的EBCTCG最新荟萃分析，与标准化疗方案相比，剂量密集型化疗方案（通过缩短治疗周期之间的间隔或按单药足量序贯给药来增加辅助化疗的剂量强度）可以降低4.3%的10年乳腺癌复发风险和2.8%的10年乳腺癌死亡风险。并且，根据年龄、肿瘤大小、淋巴结状态、组织学分级、ER/PR、HER2、Ki-67对乳腺癌复发和死亡率进行的亚组分析显示，风险降低的比例相似。而目前细胞毒药物在乳腺癌综合治疗中呈“减法”趋势，该荟萃分析发布的化疗“加法”获益立时引起了广泛讨论。
剂量密集化疗方案的理论依据
早在1986年， Norton-Simon基于Gompertzian模型提出剂量密集假说，该假说认为化疗后瘤体缩小速度与肿瘤再增殖速度成正比，肿瘤负荷越小，对数杀伤作用越强，如果肿瘤细胞未被完全消灭，则残留细胞将会加速生长至原来体积。该假说主张提高给药频率，缩短给药间隔，即剂量密集化疗。Goldie-Coldman假说提出剂量-强度交替给药可以预防化疗耐药克隆形成。缩短给药间隔时间，可使肿瘤细胞更频繁的暴露于细胞毒药物，促进细胞凋亡和抗血管生成，从而达到最大程度的杀伤效果。依据以上理论及多项循证医学证据，2005 年至今NCCN指南将含蒽环紫杉类的剂量密集方案作为乳腺癌新辅助 / 辅助化疗的优选方案之一。
广泛获益？似乎更应量体裁衣，择优而行
既往临床研究显示，剂量密集化疗的获益主要取决于疾病的绝对复发和死亡风险，并且总体剂量强度与生存获益相关。CALGB C9741, GIM 2和AGO-EPC试验中剂量密集方案较常规方案生存获益。以上三项研究入组的患者，中位转移淋巴结数目分别为3、5和8枚。而TACT2和NSABP B-38试验入组的患者中位转移淋巴结数量为1或2枚，结果并未显示出剂量密集方案的优越性。细胞毒药物的总体应用剂量同样是影响剂量密集方案疗效的关键因素，该荟萃分析纳入的个体研究中，剂量强度比最大的MA.21、AGO、ETC研究获益最大。剂量密集方案的确降低了高危患者的复发及死亡风险，但此项荟萃分析纳入的研究年代较早，在乳腺癌以分子分型为基础进行综合治疗的今天，剂量密集方案又该何去何从？
Luminal型乳腺癌对内分泌治疗敏感，相对预后较好，是细胞毒药物的潜在“减法”人群。TAILORx研究取得了里程碑式的成果，对于ER ，HER2-，淋巴结阴性的小肿瘤，21基因检测低危患者可避免化疗。PlanB研究入组了81%激素受体阳性患者，结果表明高危患者可采用基于紫衫类（非蒽环类）的方案。高危激素受体阳性患者是否能从剂量密集方案中获益尚存争议。其一，既往研究结果不尽相同。意大利的GIM-2、Panther及德国的AGO-EPC研究中，剂量密集方案在HR 亚组有优势，但CALGB C9741中剂量密集方案只在HR-亚组取得生存获益。E1199试验12.1年的随访数据表明，与紫杉醇三周疗、多西紫杉醇周疗/三周疗相比，紫杉醇周疗可降低TNBC约30%的复发和死亡风险，而对于HR 亚组，尽管10年数据显示紫杉醇周疗有生存获益，但与中位随访5.3年的数据相比，其获益呈现衰减趋势[5年vs. 10年DFS风险比为0.76(0.58, 1.00) vs. 0.92(0.77-1.11); 5年vs. 10年OS风险比为0.74(0.50-1.09) vs. 1.00(0.81-1.24)]，这可能与HR 乳腺癌的特殊复发模式有关，辅助化疗主要针对前五年的复发风险。其二，目前对于HR 高危患者，内分泌治疗做“加法”，即绝经前患者采用卵巢功能抑制联合AI/TAM，以及延长内分泌治疗。Luminal型乳腺癌治疗模式的转变让剂量密集方案的地位破朔迷离，内分泌强化的同时还需要化疗强化吗？尚需大样本前瞻性研究证实。CDK4/6抑制剂等分子靶向药物的出现也对细胞毒药物提出挑战。
HER2阳性乳腺癌是一类侵袭性强、预后差的分子亚型，抗HER2靶向药物的问世使其预后得到极大改善，“双靶联合”是HER2阳性高危患者的治疗趋势。此次EBCTCG的荟萃分析结果显示剂量密集型化疗带来的生存获益不受HER2状态影响，但该分析纳入的是1985-2011年间的数据，其中半数患者未检测HER2状态，在检测患者中有16%为HER-2阳性，但在临床实验完成入组时抗HER2治疗并未成为标准治疗方案，因此无法确切评估剂量密集方案对于HER2扩增亚型获益的影响。同样只有19%的入组病例检测了Ki-67表达情况，因此也无法评估剂量密集方案的疗效是否与肿瘤增殖能力有关。
TNBC是预后较差的分子亚型，由于缺乏治疗靶点，化疗仍然是目前主要的治疗手段，剂量密集方案在此类人群中价值更高，但淋巴结阴性、老年患者的使用应更为谨慎。近年来三阴性乳腺癌治疗模式及理念的发展对剂量密集方案提出挑战。新辅助治疗成为三阴性乳腺癌的优选治疗方式，Create-X研究证实经过紫衫、蒽环类药物新辅助化疗未达PCR者，采用卡培他滨强化辅助治疗显著改善DFS及OS。那么究竟剂量密集方案获益更高，还是在蒽环紫衫基础上加用卡培他滨获益更高？不得而知。三阴性乳腺的未来是“分类而治”，复旦大学团队基于中国人群队列绘制出多组学图谱，将TNBC进一步分为免疫调节型、腔面雄激素受体型、基底样免疫抑制型和间质型四个亚型。未来，PARP抑制剂、免疫检查点抑制剂、AR 拮抗剂、PI3K-AKT-mTOR通路抑制剂等靶向治疗有望成为不同亚型三阴性患者带来福音。
随着基因检测技术的迅猛发展，靶向药物不断涌现，使我们对抗乳腺癌武器库中精准制导武器种类增加，化疗这种泛化型打击武器在整体综合治疗中的作用将逐步减弱，靶向治疗是未来乳腺癌治疗的方向。虽然本研究中剂量密集型化疗方案增加了疗效，但与标准治疗相比，毒副反应的发生率也大大提高，患者生活质量更低。2019年St. Gallen专家关于“是否同意在辅助或者新辅助化疗中推荐双周密集方案”的投票中，61%专家赞同，近40%专家反对或弃权，说明仍有争议。在临床实践中，应甄别剂量密集方案的获益人群，管理药物毒副反应，制定个体化治疗方案。
Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG),Increasing the dose intensity of chemotherapy by more frequent administration or sequential scheduling: a patient-level meta-analysis of 37 298 women with early breast cancer in 26 randomised trials.[J] .Lancet, 2019, 393: 1440-1452.