mobocertinib挑战最难突变20ins DCR78%

表皮生长因子受体（EGFR）是肺癌患者再熟悉不过的用药靶点，特别是针对EGFR 19del、21号外显子L858R及T790M等经典的突变，但EGFR20外显子插入突变（20ins）对一/二/三代的EGFR靶向药物均不敏感，临床治疗选择有限。7月7日 ，国家药品监督管理局（NMPA）药品评审中心（CDE）正式受理武田制药的创新药物mobocertinib（TAK-788）的上市申请（NDA），用于治疗携带 EGFR 20ins的非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，有望成为国内获批的首款20ins靶向药物。

mobocertinib

挑战最难突变20ins DCR78%

Mobocertinib是武田研发的一种新型、高选择性、靶向 EGFR 20ins的口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。在美国 NDA 于 2021 年 4 月获得 FDA 授予优先审评资格。在美国、中国提交的NDA申请均是基于一项国际多中心EXCLAIM队列研究（NCT02716116）。本次试验共纳入114名患者，他们均接受过铂类预处理，患者每天一次接受 160 mg剂量的mobocertinib。在 2021 年 ASCO 年会上公布的更新数据表明，患者的客观缓解率（ORR）为28%，疾病控制率（DCR）为78% ，中位缓解持续时间（DoR)为 17.5 个月,中位无进展生存期(PFS）为 7.3 个月，中位总生存期（OS）为 24 个月。

amivantamab双剑齐挥

20ins、奥希替尼耐药全击退

Amivantamab（JNJ-61186372）是靶向EGFR和cMet的双特异抗体，属于EGFR和MET双靶的单抗静脉输注型药物，今年5月21日被FDA批准上市，用于治疗铂类化疗后进展的EGFR20ins的NSCLC患者，成为FDA批准的首个针对于20ins的药物。改变了对于EGFR 20ins只能用铂类化疗为主的局面。

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Amivantamab成为FDA批准的首个20ins靶向药

该批准是基于2020年WCLC会议上上更新的I期CHRYSALIS研究中amivantamab单药疗法队列的阳性结果，该研究共纳入81例既往接受过一线铂类化疗的EGFR 20ins的肺癌患者，疾病进展后均接受Amivantamab治疗。体重<80kg的患者接受1050 mg剂量，体重≥80 kg患者的剂量为1400 mg。

中位随访9.7个月后， 客观缓解率（ORR）为40%，其中完全缓解率（CR）为4%，部分缓解率（PR为）36%，中位缓解时间（DoR）为11.1个月。临床获益率（定义为在至少两次疾病评估中完全或部分缓解或疾病稳定）为74%。而20ins使用目前上市的1-3代TKI来说，疗效非常有限，只在10%以下。目前，Amivantamab联合化疗（培美曲塞+卡铂）一线治疗EGFR 20ins的NSCLC的III期研究PAPILLON（NCT04538664）正在进行，这是Amivantamab一线挑战EGFR 20ins标准化疗的大型开放标签、随机对照的III期研究。

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JNJ6372强势挑战奥希替尼耐药获希望！

在一项I期临床研究（NCT02609776）纳入了108例经治EGFR突变晚期NSCLC患者，结果显示，58例EGFR三代药耐药患者的总有效率28%，16例肿瘤部分缓解患者里包括了8例C797S突变，3例MET扩增，5例其它耐药机制（非EGFR耐药突变或MET扩增）。单药的疗效虽令人欣喜但还是有待提升，因此后续又开展了JNJ-6372联合三代TKI的联合用药。

拉泽替尼（Lazertinib）是新型口服第三代EGFR TKI。去年ESMO年会报道了JNJ-372（1400mg）+拉泽替尼（240mg）治疗45例奥希替尼治疗复发的患者的研究，其中奥希替尼耐药且未接受过化疗的患者的ORR为36%（CR1例，PR15例）。中位随访8.2个月，发现44%的患者仍在接受治疗，69％的肺癌患者持续反应，中位反应持续时间尚未达到（NR），中位无进展生存期（mPFS）为4.9 个月。

今年ASCO 大会又进一步公布了其生物标记物分析结果，29例患者经NGS评估，44例患者行ctDNA评估。基因检测确定了17例生物标志物阳性患者，其中8例（47%）有反应。其余 28 例患者中有18例患者的耐药机制未知，但8例（29%）对治疗有反应，其余10例患者属于非EGFR/MET耐药机制（无应答）。

45例患者中有20例患者在做完NGS检测后又做了IHC，其中10例阳性，10例阴性。针对10例IHC+的患者中有9例(90%) IHC 高（EGFR+MET H组合评分>400）患者对治疗有反应，而10例IHC低患者仅1例（10%）对治疗有反应。

DZD9008后线治疗EGFR 20ins

DCR高达90.3%

除了上文提到的amivantamab和Mobocertinib，波奇替尼治疗20ins方面疗效也不错。2021年ESMO TAT虚拟大会上公布了ZENITH20 2期试验（NCT03318939）最新的数据。

79名未接受过治疗的EGFR 20ins突变的转移性NSCLC患者接受每日接受16 mg的波奇替尼治疗。中位随访时间为9.2个月。在79例患者中，有12例仍在接受该药物治疗，22名患者使用poziotinib达到了缓解，相当于总缓解率（ORR）为27.8％（95％CI，18.4％-39.1％），疾病控制率（DCR）为86.1％。

今年ASCO大会上让大家眼前一亮的是一款国产药，DZD9008是江苏迪哲药业研发的针对EGFR/HER2 20ins全球首创(First-in-class)小分子化合物，已在国内获得突破性疗法指定。此次报道的研究共纳入97 例既往接受过TKI治疗的EGFR or HER2 20ins突变的NSCLC患者。接受DZD9008 的剂量为 50 mg- 400 mg, 每日一次治疗。

其中DZD9008最佳耐受剂量为400 mg，常见的3级不良反应为腹泻（5.2%）和皮疹（1%）。

56例患者（42.9%的患者脑转移）接受了疗效评估。当RP2D剂量为每日一次300mg时，ORR为48.4%（15/31），疾病控制率(DCR)为90.3%（28/31）。

此外DZD9008治疗20ins不同位点的插入突变，疗效也不太一样，其中针对D770-N771的插入突变，疗效最高，ORR为60%，DCR为90%。

期待中国早日迎来20ins靶向药物，为我国患者带来更好的生存预后！

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