女性生育力保存ESHRE 2020年指南解读
女性生育力是指女性孕育活婴的能力，因卵巢功能的不可逆及卵巢组织的不可再生性，女性生育力保存受到了越来越多的重视。女性生育能力随年龄增加而逐渐下降。在生育前因疾病或相关治疗导致生育力下降甚至衰竭，困扰着越来越多的女性。
目前的抗肿瘤治疗可以提高年轻肿瘤患者长期生存率，但也可能导致生育力降低。随着肿瘤发病年轻化，年轻肿瘤患者的生育需求获得更多关注。但目前我国年轻肿瘤患者生育力保存的实施仍然存在很多问题：如患者和医生对生育力保存技术认识不足，且态度保守；治疗过程中缺少生殖科专家的意见；对生育力保存患者缺乏长期随访和信息管理不完善等。在过去20年中，由于越来越认识到治疗癌症和其他严重疾病导致生育能力丧失问题的重要性，卵母细胞玻璃化冷冻、卵巢组织冷冻保存和自体移植关键技术的攻克，生育力保存得到了巨大发展。我国的生育力保存起步晚，但开展受限，仍存在一定的地域差异，医患观望态度凸显，目前受益人群极为有限。为改善上述现状，首先应提高医生对生育力保存的了解，包括相关技术的进展和适用人群、干预时机，以及癌症治疗结束后何时妊娠、如何妊娠等。
本文结合我国的现行政策，对2020年欧洲人类生殖与胚胎学学会（EuropeanSocietyofHumanReproductionandEmbryolgyESHRE）发布的女性生育力保存（femalefertilitypreservation）指南（简称“指南”）的部分相关内容进行解读，供同道们参考。
该指南主要涉及青春期后生育力保存人群，包括4类生育力保存人群：①青春期后女性诊断为癌症在接受化疗前；②青春期后女性患有良性疾病需要接受卵巢损伤的治疗（包括手术）或有过早丧失生育能力的患者，如Turner’s综合征；③变性人（transgender）且出生时为女性；④与年龄相关的生育力降低请求卵母细胞冷冻的女性。
基于中等质量证据为癌症患者提供生育力保存信息的重要性以及患者的具体需求，指南指出适合扩大推荐范围，临床医生应向患者提供以下咨询信息：
①癌症、其他疾病及其治疗对生殖功能的影响；②癌症、其他疾病及其治疗对生育能力的影响；③生育力保存的选择；④生育力保存后冷冻保存的相关问题；⑤后续生育及不孕不育治疗；⑥性腺毒性治疗后妊娠问题；⑦其他生育和育儿选择。至于如何向患者提供有关保留生育力保存选择的信息指南提出了信息清单（checklist），供临床医生按需求和偏好选择使用，以便更好地向患者提供信息。指南建议，临床医生在做生育力保存决策时需给予患者心理支持和咨询。尽管目前尚未对其临床受益程度进行研究，但有低质量研究表明心理支持对生育力保存结局没有负面影响。临床医生亦可考虑将存在心理困扰危险因素的生育力保存患者转介给心理专科。
1、肿瘤患者紧急和非紧急情况下生育力保存方案的选择促性腺激素释放激素（GnRH）拮抗剂方案由于卵巢刺激时间短，在高反应患者采用GnRH激动剂扳机，进一步降低卵巢过度刺激综合征（OHSS）发生风险，非常具有优势。GnRH拮抗剂方案适用于因医学原因紧急寻求生育力保存的妇女，具有时间短、安全等方面的优势而被推荐。同时随机启动（rangomstart）或双重刺激（dualstimulation）方案均可供选择。已有证据表明双重刺激周期中从黄体期或卵泡期获得的卵母细胞，能获得相近的妊娠率，但有关活产率的数据不足，仍需要谨慎推荐。对于非紧急情况行生育力保存患者，还可选择使用长方案行卵巢刺激。在雌激素敏感的肿瘤患者促排卵治疗中，低质量证据表明可联合使用来曲唑等抗雌激素治疗。但他莫昔芬／来曲唑联合给药卵巢刺激的近期和远期效果尚需进一步研究。
2、卵母细胞冷冻保存的有效性和安全性：卵母细胞冷冻保存应作为生育力保存的既定选择。针对有配偶的妇女，指南小组提出这类患者同时也具有冷冻保存未受精卵母细胞的选择权，或同时行部分胚胎和卵母细胞冷冻的选择权。有足够的研究数据表明，卵母细胞冷冻对生育力保存患者是有效和安全的，尽管目前尚无治疗后出生儿童长期随访的数据。临床医生可向患者提供卵母细胞冷冻保存的相关知识，如冻卵助孕活产率、肿瘤患者冷冻卵母细胞后的成功率可能低于非肿瘤患者等。
3、胚胎冷冻保存的有效性和安全性：胚胎冷冻保存也是生育力保存的既定选择。胚胎冷冻保存是不育夫妇的常用治疗方式，后代出生情况虽已有报道，但后代长期随访资料尚不完善。另外向患者告知丧失生殖自主权的风险和储存胚胎所有权可能存在的问题，并提供后续助孕活产率信息，对肿瘤患者应告知肿瘤患者冷冻胚胎后的成功率可能低于非肿瘤患者。关于选用胚胎或卵母细胞冷冻保存的决定应根据胚胎的所有权和实验室的成功率综合考虑。此外，还需要审议地方立法以及胚胎所有权可能存在的问题。
4、OTC在生育力保存中的应用
（1）指南建议对卵母细胞／胚胎冷冻不可行的患者、中度或高风险性腺毒性治疗患者等提供OTC。OTC及卵巢组织移植（OTT）在恢复生育力和获得活产方面是有效的。数据表明尽管需要考虑卵巢组织获取手术的一般风险，OTC的益处可能大于风险。
（2）对于卵巢储备功能低下（AMH＜0.5ng/ml，AFC＜5）或高龄（＞35岁）患者，目前的证据表明，OTC及OTT疗效受患者年龄和卵巢储备明显影响，考虑到手术风险可能大过收益，不建议给予OTC。
（3）已经接受过低性腺毒性治疗或既往有一个疗程化疗的患者，OTC可能作为生育力保存选项。基于一个小的队列研究结果，既往低性腺毒性化疗对卵巢功能恢复程度和OTT后妊娠率没有影响。所以对于这类患者，OTC可能是他们唯一的生育力保存选择。
5、OTC的联合应用基于非常有限的数据，OTC术后立即进行卵巢刺激行卵母细胞冷冻，两者结合似乎是可行和有效的，尚无妊娠或分娩的数据。在腹腔镜进行OTC的同一天进行卵母细胞拾取也是可行的，但证据很少，仅可用于研究。拟行盆腔放疗的患者，卵巢移位同时行OTC是可行的，与单用OTC或卵巢移位相比，理论上联合应用可能不会增加风险。OTC联合OTT可考虑用于POI相关的遗传和染色体异常患者，因缺乏安全性或有效性的数据，对于POI相关遗传病患者的OTC联合OTT应仅限于研究，该遗传病传给后代的风险是主要关注的问题，建议进行遗传咨询。
6、卵巢组织冷冻保存方法：有大量的数据支持OTC应采用慢速冷冻法，因为该方法是标准的、成熟的方法。卵巢组织玻璃化冷冻是一项很有前景的技术，但玻璃化冷冻卵巢组织后的活产数据非常有限，何为最优方案尚缺乏共识。因此目前卵巢组织的玻璃化冷冻仅用于研究。
1、罕见与OTT有关的严重手术并发症的病例报道，对于接受OTT患者进行简易腹腔镜手术是安全的，不会造成额外的手术风险。
2、建议原位OTT恢复生育能力。关于OTC及OTT的疗效和安全性的大部分数据都是基于原位移植。原位移植患者有自然受孕机会，而异位移植患者则需要辅助生殖技术助孕。
3、在肿瘤患者中实行OTT需要多学科会诊决定。疾病传播是OTT关注的主要问题，其风险主要取决于癌症的类型和分期，指南推荐对所有肿瘤患者实行多学科讨论OTT在生育方面的益处以及癌症复发风险。建议在OTT前对肿瘤患者使用适当的技术评估卵巢皮质（以及在可用残留髓质）内残留肿瘤细胞的存在情况，并应告知患者存在此种风险。
4、有证据表明在既往有激素依赖肿瘤病史的患者中，妊娠并不会对生存产生负面影响。如经生育力保存治疗后的子宫内膜癌或乳腺癌的患者，在疾病完全缓解后可考虑OTT和妊娠。但卵巢恶性肿瘤的病例不推荐行OTT。对于卵巢恶性肿瘤的患者来说，OTT后癌症复发的风险高，选择其他的生育力保存方法（例如从组织中收集未成熟卵母细胞）可能更安全。对携带BRCA基因患者可行OTT，作为患者卵子或胚胎冷冻不可行时的替代方案，低质量研究建议在随后的分娩后完全切除卵巢组织。
5、现有研究数据显示OTC及OTT后出生的后代先天性缺陷的风险没有增加。但目前活产数量仍然不多，可能不足以作出可靠的结论，但指南仍建议在OTT后对患者进行长期随访。
IVM技术用于生育力保存的研究数据仅限于卵母细胞成熟率，关于后续的受精和胚胎着床的资料很少，更缺乏长期的安全性、操作的可靠性和效率的相关数据，该技术被归类为“新技术”，实施需要伦理批准。IVM需要在特定的具备完善流程及专业知识的中心完成，只能在需行卵母细胞冷冻但卵巢刺激不可行的情况下进行。
1、乳腺癌：对于接受化疗的绝经前乳腺癌患者，化疗期间的GnRH激动剂应作为卵巢功能保护的一种选择，但其对卵巢储备功能的保护作用以及对未来妊娠的潜在影响证据有限。有高质量证据显示，同时给予GnRH激动剂和化疗，显著降低了化疗引起POI的发生风险，对生存无负面影响。主要不良事件是血管舒缩症状和性功能障碍问题。在乳腺癌患者中，化疗期间使用GnRH激动剂并不是生育力保存的选择。鉴于治疗后妊娠的资料有限，指南制定小组强调GnRH激动剂不应替代卵母细胞或胚胎冷冻，而应在生育力保存之外应用，或作为卵母细胞／胚胎冷冻不可行时的选择。
2、非乳腺癌恶性肿瘤：在乳腺癌以外的恶性肿瘤中，不应常规提供GnRH激动剂作为卵巢功能保护和生育力保存的选择。相关的数据很少，有对淋巴瘤的研究结果显示未发现明确的益处，因此不支持常规给药。但对卵巢癌的一项小样本研究提示，GnRH激动剂对卵巢功能保护具有潜在益处 。
3、自身免疫性疾病：绝经前自身免疫性疾病患者接受环磷酰胺治疗期间使用GnRH激动剂可能是保护卵巢功能的选择，因标准的生育力保存选择可能增加严重血管炎患者发生不良事件的风险，但数据有限暂无明显的安全性问题。
在计划不用化疗但需要盆腔放疗的患者，可为其提供卵巢移位术，以防止过早出现卵巢功能不全。观察数据表明该方法在大多数患者保留卵巢功能方面是有效的，并且有随后妊娠的报告。在安全性方面总的并发症发生率为12.8%，主要是卵巢囊肿且不需要额外医疗干预。卵巢移位不适用于卵巢储备功能减退或有肿瘤卵巢转移风险的妇女，主要是因为权衡风险利弊后卵巢移位的收益可能较小。
1、指南建议对打算在性腺毒性治疗后妊娠的患者提供孕前咨询和适当的产前监测。建议化疗完成后至少间隔1年再尝试妊娠。以降低妊娠并发症的风险。肿瘤患者疾病治疗后妊娠发生早产的风险增加，可能与化疗结束至妊娠的时间间隔有关。肿瘤患者治疗后妊娠产后出血、剖宫产和早产的风险增加，这些均为高危妊娠，由肿瘤专家监测评估复发的风险，需在上级孕产服务中心进行高危妊娠管理。早期宫颈癌治疗后妊娠早产风险增加，报告早产率为26.6%。子宫内膜癌患者标准治疗（即子宫切除术）被推迟到完成生育之后。既往接受过其他肿瘤治疗的患者需要对其产科风险进行个体化评估，并进行额外密切的产科监测。
2、基于间接证据，肿瘤治疗中若放疗范围包括子宫，可预料盆腔放疗会带来负面影响，妊娠时可能出现严重并发症，并且风险存在年龄相关和剂量依赖性。
3、在乳腺癌患者他莫昔芬治疗期间，强制推荐可靠的非激素避孕。从临床实践总结建议在尝试妊娠前至少停用他莫昔芬3个月。目前有限数量病例的证据表明，孕期服用他莫昔芬可增加胎儿畸形的风险。在缺乏可靠资料的情况下，一般建议患者停用他莫昔芬，并需要适当的洗脱期。有研究显示，妊娠对乳腺癌患者无论是否存在雌激素受体（ER）或人类表皮生长因子受体2（HER2），患者无病生存率或总体生存率没有负面影响。已治愈乳腺癌的患者妊娠是安全的，与肿瘤的雌激素受体状态无关，但母体乳腺癌与早产和低出生体重儿风险增加之间似乎存在关联。指南强调应详细告知患者风险并密切监测。
纳入的大多数干预措施在生育力保存患者中研究不充分。由于一些干预措施非常成熟，如卵母细胞和胚胎冷冻保存等在治疗不孕症方面建立完善，技术可行性和结果可以外推。对于其他干预措施，如OTC和IVM，需要更多的证据，特别是生育力保存患者应用这些技术后的妊娠结局。当前推荐可能需要未来的研究结果进一步修正。
指南提出对于移植卵巢组织有肿瘤细胞种植风险的患者，卵泡体外培养和人工卵巢可能是未来生育力保存的发展方向。同时强调新技术虽有希望，但需要经过严格的临床试验，使用国际公认的标准，以证明其有效性和安全性，才能作为医疗手段用于人类生殖目的。尽管难以预测哪种技术将被证明高效、安全，但若具有预防性、临床易于实施、费用低、侵入性操作次数少以及可同时维持生殖内分泌功能和降低性腺毒性作用的可能性技术应该作为首选。
作者：中山大学孙逸仙纪念医院生殖医学中心 林海燕 李予 张清学