PDL1治疗EGFR+肺癌DCR竟高达100%？！奥希替尼耐药也有效！
靶向治疗是驱动基因阳性的NSCLC患者的首选治疗方案，免疫治疗是驱动基因阴性NSCLC患者的首选治疗方案，两种疗法一直分庭抗礼，对于驱动基因阳性的NSCLC患者，临床上一般不推荐免疫治疗。但是靶向药物不可避免的出现耐药情况，EGFR突变患者使用三代EGFR-TKI奥希替尼耐药后无药可用，免疫治疗能否有效呢？Lung Cancer上的一篇文章中提到一项探究联合免疫联合方案治疗EGFR靶向耐药（包括奥希替尼耐药）转移性NSCLC的研究，疾病控制率（DCR）竟然高达100%！
EGFR靶向耐药无药可用!
改用免疫到底行不行?
该试验是一项开放标记、单臂、II 期研究， 该研究于2018年10月至2019年5月在香港玛丽医院进行，共纳入了40名存在EGFR基因突变的NSCLC患者，中位年龄为62（范围45-76）岁，15%的患者有吸烟史，22%的病人存在稳定的脑转移病灶，52.5% 的PD-L1表达小于1%。19外显子缺失和L858R分别患者分别为43%和55%。其中55%的患者在之前都发展出了让靶向药物耐药的T790M突变。患者EGFR-TKI使用史，吉非替尼47.5%，厄洛替尼60%，阿法替尼20%，奥希替尼57.5%，60%的患者用过2种以上EGFR-TKI。纳入的患者均面临无药可用的处境。患者每3周给药一次，分别为阿特珠单抗（1200mg）、贝伐珠单抗（7.5mg/kg）、培美曲塞（500mg/m2）和卡铂（AUC 5）直至进展。
DCR高达100%！
实力证明免疫治疗驱动基因阳性
也能取得高疗效！
临床疗效：中位随访时间为17.8个月，疾病控制率（DCR)达到了100%！客观缓解率（ORR）为62.5%，其中完全缓解（CR）有1名，24名患者出现部分应答及肿瘤病灶缩小超过30%，剩余15名患者病情稳定（SD）。
中位无进展生存期（PFS）为 9.4 个月（95% CI：7.6 – 12.1）。一年生存率（OS）为 72.5%（95% CI：0.56-0.83）,中位OS未成熟。
亚组分析中，奥希替尼耐药患者的中位PFS低于其它亚组（HR 0.47，95% CI: 0.22–0.95，p=0.04）,Del 19突变患者的中位PFS低于L858R突变患者（HR 0.55，95% CI: 0.27 –1.11，P=0.09）。基线PD-L1表达和脑转移对中位PFS无显著影响。
安全性：治疗相关的3级或以上不良事件 (AE) 发生率为37.5%(15/40)。32.5%(13/40)的患者发生了免疫相关AE。
进展后再挑战：疾病进展后，28例再挑战EGFR-TKI（19例奥希替尼，8例阿法替尼，5例吉非替尼或厄洛替尼）。
再挑战EGFR-TKI的患者中，16例为单药，8例为联合贝伐珠单抗，6例为联合联合西妥昔单抗，3例为联合其它TKI，1例为联合化疗。中位PFS为5.8月，其中单药患者为中位PFS为4.0月，说明联合方案效果相对更好。
驱动基因阳性肺癌的免疫疗效
不忍直视!
本研究数据让人惊喜之处是打破了一直以来免疫治疗的禁锢，对于驱动基因阳性的肺癌患者，免疫治疗的疗效一直并不乐观。2020ASCO 上公布的数据显示，各类驱动基因阳性的肺癌使用免疫的有效率：KRAS（26%）＞BRAF（24%）＞ROS1（17%）＞MET（16%）＞EGFR（12%）＞RET（6%）＞ALK（0%）。
对于常见的EGFR突变的肺癌患者，多项研究也显示，单药免疫治疗的效果并不理想。
（1）KEYNOTE-001研究显示：26名患者接受EGFR-TKI治疗耐药后，再次使用帕博利珠单抗（K药）治疗，ORR仅为4%，中位PFS为56天，中位OS为120天。
（2）Checkmate012研究显示：与EGFR-的患者相比，EGFR+患者使用纳武利尤单抗(O药)的疗效更差，治疗应答率：30% vs14% ；中位PFS：8.8个月vs1.8个月；中位OS：未达到 vs18.8个月。
王牌CP“T+A” 1+1>2
免疫单药治疗驱动基因阳性患者的疗效的局限、安全性的不确定性使得驱动基因阳性患者在临床上很少采用免疫治疗，临床上也并不推荐对驱动基因阳性患者使用免疫治疗。肿瘤从萌芽期到长大需要血液供应氧气和营养物质，抗血管生成药物应运而生。免疫联合抗血管治疗也成了临床研究的热点。
IMpower150研究是目前唯一免疫联合治疗在EGFR敏感突变亚组NSCLC患者中OS获益的随机前瞻性Ⅲ期临床试验。
IMpower150研究是一项多中心、开放标签的随机对照Ⅲ期临床试验，主要研究终点为研究者评估的ITT-WT型患者的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS），研究者评估的Teff-high WT型患者的PFS。
该实验共纳入了1202例患者，共分为3个队列：（A）阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇（ACP组）；（B）阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（ABCP组）；（C）贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（BCP组），患者按1︰1︰1的比例随机分在3个队列中。
IMpower150试验设计
A组OS为14.7个月 (HR=0.84，95%CI: 0.71~1.00，P=0.05)。 在驱动基因阴性的患者中，ABCP和BCP两个治疗方案的mOS分别为19.5 vs. 14.7个月（HR=0.80），整体人群中分别为19.8 vs. 15.0个月（HR=0.80）。
在EGFR敏感突变的患者中，ABCP组对比BCP组，中位OS提高了11.3个月，29.4个月 vs 18.1个月，HR=0.6（95%CI:0.31,1.14）。在EGFR敏感突变的患者中，ACP组较BCP组未观察到OS获益。
IMpower150研究是目前唯一免疫联合治疗在EGFR敏感突变亚组NSCLC患者中OS获益的随机前瞻性Ⅲ期临床试验。对于EGFR TKI治疗失败的后线治疗，在贝伐珠单抗+化疗的标准疗法基础上联合阿替利珠单抗，将成为一种新的治疗选择。
携带EGFR敏感突变患者、伴肝转移患者的OS分析
PD-1/L1免疫治疗药+抗血管靶向药联合治疗的T+A组合（阿替利珠单抗泰圣奇+贝伐珠单抗安维汀）不仅在NSCLC的治疗上展现很好的临床疗效，且在EGFR+患者中疗效显著。也是全球首个获批肝癌一线的免疫疗法。虽然本研究纳入的患者较少，也让我看到靶向耐药无药可用后的治疗希望，期待未来更多免疫方案能打破禁锢，为驱动基因阳性的患者带来生存获益。
参考文献：
[1] T.C. Lam, et al., Combination atezolizumab, bevacizumab, pemetrexed and carboplatin for metastatic EGFR mutated NSCLC after TKI failure, Lung Cancer (2021)
[2] Qiao M, Jiang T, et al., Immune checkpoint inhibitors in EGFR-mutated non-small cell lung cancer: Dusk or Dawn?, Journal of Thoracic Oncology (2021)
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