职业性肿瘤的发病原因和起因

　　职业性肿瘤病因概要：

　　职业性肿瘤的病因主要分为2大方面：与肿瘤发生有关的主要因素，有遗传因素和环境因素;肿瘤的形成与演进，化学因素所致肿瘤的发生发展是一个长时间、多因素、多步骤的演化过程，分为激发、促进和进展。

　　职业性肿瘤详细解析：

　　肿瘤发病机制是一个正在探索之中的极其复杂的问题。近年来，随着分子生物学技术的发展，从分子水平上对癌变机制的研究已取得一定进展，现将与肿瘤发生有关的主要因素概括如下：

　　(一)遗传因素

　　1.代谢酶系统异常体内的致癌物代谢基因多态性与肿瘤易感性有密切关系，如细胞色素P450ⅡDT酶的基因CYPB2D6不能产生具有正常功能的细胞色素P45QⅡDT酶蛋白，是吸烟人群肺癌高风险的重要因素;另一种P450酶-P4501AI与苯并芘的活化有关，遗传因素造成的该酶异常，常使吸烟者对罹患肺癌具有高敏感性。

　　2.染色体不稳定

　　遗传原因造成染色体不稳定可使某些染色体发生自发或诱发的断裂、裂隙;携带这种遗传因素的人群对多种肿瘤有易感性。有研究证实，在41个与肿瘤有关的特定染色体结构改变中有38个断裂点(breakpoints)，其附近存在33个不同的脆性位点(fragile sites)，该研究还发现，35个已定位的癌基因中，有24个与脆性位点有关。所谓“脆性位点”是肿瘤细胞染色体重排的易感染部位，也是对致癌因子敏感的部位，化学致癌原和辐射都是在脆性位点使染色体断裂、缺失、重排;更重要的是脆性位点都与癌基因同位或相邻，一旦染色体发生断裂、重排造成癌基因激活，就可能发生肿瘤。

　　3.免疫缺陷

　　无论是遗传性或获得性免疫缺陷，均可能明显减弱免疫系统识别和破坏自发的或由致癌因子诱发的癌细胞的能力，降低机体对免疫系统的调节能力，使机体无论对淋巴系肿瘤或非淋巴系肿瘤均丧失免疫打击能力。

　　4.单核苷酸多态性

　　人类基因组计划的研究结果证明，不同个体的基因99.9%都是一样的，仅在序列上有微小(0.1%)差异，其中主要是单核苷酸多态性(single nucleotide polymorpbism，SNP);SNP是指特定的核苷酸突变在人群中出现的频率≥1%(<1%称为种系突变)。SNP存在于整个基因组中，约每lkb就有一个SNP，种系突变多发生在编码区;正是这0.1%的遗传差异，赋予了人类不同个体特有的遗传表型。一旦种系突变发生在与肿瘤相关的基因编码区，就可能使这些基因产生变异，这种微小的遗传差异就造成一些个体对肿瘤的敏感性和对肿瘤治疗反应(化疗和放疗)的差异。

　　5.DNA修复缺陷和基因组不稳定性

　　绝大多数人类肿瘤是环境因素引起的，但环境因素只是肿瘤的始动因素，个人的遗传特征则决定肿瘤的易感性。如在肿瘤高发区，同样的生活环境和生活方式，暴露于同样的特定致癌物，有些人发病而有些人并不发病，提示肿瘤的发生除与环境致癌物有关外，还与个人遗传因素有关。如正常细胞均具有DNA监控修复系统，可保证细胞内基因的正确修复和稳定，如碱基切除修复系统(baso-exclsion repair system)、核苷酸切除修复系统(nucleotide-excision repair system)、其他特异性修复酶系统(specific repair enzyme system)等，一旦这些修复系统有遗传缺陷，则无法对变异基因进行正确修复，导致突变基因的永久存在，为肿瘤的发生提供了分子基础。

　　6.原癌基因和抑癌基因

　　正常细胞增殖的调控信号，大体上可分为促使细胞进入增殖周期并阻止其发生分化的正信号，及抑制细胞进入增殖周期并促使其发生分化的负信号两类;细胞内存在原癌基因(proto-oncogene)和抑癌基因(cancer-suppressor gene)分别对细胞的增殖和分化起着相应的正负调控作用。各种致癌因素通过不同机制，可导致细胞内原癌基因激活和抑癌基因失活，使细胞因生长与分化调节失控而发生转化，并通过肿瘤克隆性增生，在逐渐演进的过程中发生恶性转化(恶变)，形成恶性肿瘤。因此，同前认为肿瘤的本质是一类克隆性基因病。具体环节如：

　　(1)原癌基因激活 原癌基因是正常细胞内存在的一类促进细胞分裂、阻止其发生分化并有潜在致癌或促癌作用的基因群，如ras，myc，myb，sis,src，Her/Neu，c-Jun /c-Fos，Wnt/β-Catenin，Mdm2等。正常情况下，由原癌基因编码的蛋白，包括生长因子类(growth factor，GF)如血小板生长因子(platclet

　　growth factor，PDGF)、生长因子受体类(growth factor receptor，GFR)如表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)、三磷酸鸟苷结合蛋白类(GTP binding proteins)如p21蛋白及转录因子(transcription factor)等，它们对正常细胞的生长与分化起着正性调控作用。在各种致癌因素作用下，正常细胞内处于正常或有限表达的原癌基因，可被激活成有致癌活性的癌基因(oncogene);激活的机制和途径有两种：①基因突变，主要包括点突变、染色体重排或易位、启动子插入(病毒基因整合)、基因扩增以及DNA修复基因缺陷或突变，从而导致原癌基因结构改变(基因突变)，即“激活”;②基因表达调控异常，亦即并非原癌基因结构有改变，而是调节其表达活性的基因发生改变，导致原癌基因过度表达，或不在适宜的时间、场合表达，或在细胞分化中使表达功能的基因受到抑制，或错误地开启一些在胚胎时期才有活性的基因等，使细胞受到持续、过度的生长信号刺激而发生转化。

　　有致癌活性的癌基因表达的转化蛋白(transforming protein) -癌蛋白(oncoprotein)与原癌基因表达的正常产物有着质或量的区别，前者具有刺激转化细胞发生持续性分裂、增生，丧失分化、成熟能力的作用，故可导致细胞恶变。

　　(2)抑癌基因失活 抑癌基因又称抗癌基因(anti-oncogene)或肿瘤抑制基因(tumor-suppressing gene)，是正常细胞内存在的一类可抑制细胞生长、促进细胞分化并有潜在抑制癌变作用的基因群，如Rb，p53.p16等。正常情况下，抑癌基因表达的蛋白对细胞的生长、分化起负性调控作用。在某些致癌因素作用下，抑癌基因也可发生突变而缺失，或其表达蛋白与DNA肿瘤病毒蛋白相互作用而失活，从而使其对细胞生长的负性调控作用减弱或消失，导致细胞过度增生和分化不成熟，进而发生恶变。

　　总之，细胞内原癌基因必须被激活才具有转化和致癌效应，而抑癌基因须完全失活才有致癌作用。在细胞癌变中，原癌基因与抑癌基因的作用同等重要，抑癌基因的突变、缺失是活化的癌基因发挥转化作用的必要条件。正常细胞内原癌基因与抑癌基因相互平衡、相互制约，调节着细胞的分裂、增生、分化和凋亡;当原癌基因被激活和抑癌基因失活时，便导致细胞的增生和分化调控失常，使细胞发生失控性增生和分化障碍;如若DNA保真性修复基因也失活，由外来因子引起的DNA损伤则不能获得完全修复，前述细胞失控性增生和分化障碍则会进一步演进成不可逆性进展，形成恶性肿瘤。

　　(二)环境因素

　　目前认为，绝大多数肿瘤是环境因素与细胞遗传物质相互作用引起的，不同种族移民癌症发病率的变化、特定职业人群相应癌症的高发病率、吸烟人群相关癌症高发病率等事实，进一步证实，环境因素和生活方式是人类癌症危险性的主要决定因素。所谓“环境因素”是指诸如环境(职业、生活)污染物、膳食成分、吸烟、药物、辐射、感染等;最近还有资料显示，改变生活方式的不良程度可以改变癌症发生的危险性。就环境因素而言，一般可将其分为化学因素、物理因素(主要是辐射)和生物因素(主要是病毒)三大类。

　　1.化学因素

　　主要有：

　　(1)烷化剂(alkylating agents)

　　是具有直接致癌作用的化学致癌物，不需经过体内代谢活化即可致癌。这是一类具有烷化性能的亲电子化合物，很容易与生物大分子的亲核位点起反应，从而导致DNA发生各种类型的损伤，但致癌性较弱，致癌时间较长，临床常被用作化疗剂、杀菌剂，如甲基甲烷碘酸(单功能基烷化剂)及氮芥、硫芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、丝裂霉素、二乙基亚硝胺等(双功能基烷化剂)，因可能造成DNA链内、链间及DNA与蛋白质间的交联而致癌。

　　(2)多环芳烃(polycyclic aromatic hydrocarbons，PAH)

　　该类化合物广泛存在于汽车废气、香烟、煤烟及熏制食品中，这些化合物在体外相当惰性，但经过体内活化，则能与DNA上的碱基(特别是鸟嘌呤)结合形成加合物，引起基因突变而致癌。

　　(3)芳香胺类(arylamlnatlng compounds)

　　大量资料涉及芳香胺的致癌性，如联苯胺、乙萘胺、硝基联苯等，前二者为很强的致膀胱癌物质。该类物质主要在肝脏代谢，在细胞色素P450系统作用下使其N端羟化形成羟胺衍生物，随尿排出后在膀胱水解释放出活化的羟胺( hydroxylamine)而发挥致癌作用。

　　(4)氨基偶氮染料(amlno-azo dye)

　　常用作纺织品、食品和饮料的染料或添加剂，其致癌作用是将芳基胺残基转移到DNA上而产生基因毒性;如以前食品工业曾使用的奶油黄、猩红在大剂量时即能引起肝癌、膀胱癌。

　　(5)亚硝胺化合物(nitrosaminc compounds)

　　此类化合物具有很强的致癌性，自然情况下，主要存在于卷烟的烟雾及加入亚硝酸盐作保存剂的肉类、鱼类及含水量较高而盐分较低的咸菜、酸菜中。体内蛋白质分解产生的氨和亚硝酸根可经酶促作用或细菌、真菌的作用，合成N-哑硝胺，成为体内自身生成的“内生性致癌物”;宿主对N一亚硝胺的吸收与胃癌、食管癌和肝癌的发病有关，而香烟中的业硝胺则可能与肺癌的发病有关。

　　(6)植物毒素(phytotoxins)

　　20世纪70年代，苏格兰有人发现很多牲畜因食道癌和胃癌大量死亡，其诱因是饲料中混人了大量蕨类植物，而该类植物中大多含有强致癌剂蕨内酰胺( pterolactam)。此外，不少植物包括中草药含有促癌物质，如吡啶、杂环生物碱、呋喃香豆素、多酚化合物、烯链烃基苯等。

　　(7)金属致癌物

　　金属和类金属是无机致癌物的主要类型。目前证实砷、铍、铬、镉、镍是人类和动物的致癌剂，铅、铁、钴、钨则是可能致癌物或协同致癌物;另有5种微量元素(硒、锌、铜、镁、铝)在大剂量时致癌，而小剂量时则抗癌。放射性高能粒子(radioactive energetic particles)或电磁辐射(electromagnetic radiation)、异体作用、化学和生物系统相互作用，是金属和类金属致癌作用的主要原因。

　　(8)真菌毒素(fungal toxins)

　　均属于自然产生的致癌物，如黄曲霉素(aflatoxins)，即具强大的致癌性。

　　2.物理因素

　　主要是电磁辐射(包括电离辐射、紫外线辐射及其他射线)和一些矿物纤维。

　　(1)紫外线辐射(ultraviolet radiation)

　　紫外线根据波长分为三种类型：240～290nm，290～320nm和320～400nm，后者因大部被大气层吸收而不易到达地球。过量紫外线照射与黑色素瘤和非黑色素类皮肤癌的发生有关，其机制可能是其能导致嘧啶二聚体产生而损伤DNA结构。

　　(2)电离辐射(ionizing radiation)

　　所谓电离辐射是指能量大到足以驱逐原子或分子中的一个或多个轨道电子的辐射，其重要特征是在局部释放出大量能量，并导致化学键的断裂，它可分为电磁辐射和粒子辐射(particle radiation)，前者是以电场和磁场交替振荡的形式传递能量，属于电磁波(electromagnetic waves)，如X线、γ线，当这些射线穿越原子时，可将部分或全部能量传递给轨道电子，并产生具有足够能量发生电离的快速反冲电子;后者则可分为带电粒子(电子、质子、α粒子或重离子)和不带电粒子(中子)。过量辐射可造成细胞DNA键的断裂，这是因为生物学作用的最大辐射径迹产生的电离间隔约为2nm，刚好相当于DNA双螺旋的直径。

　　人类与电离辐射有关的肿瘤主要有皮肤癌、乳腺癌、肺癌、甲状腺癌、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病等。

　　(3)其他辐射

　　以往曾认为与电力系统有关的电磁场不会给人类健康带来威胁，因为其强度很弱，而电磁场(electromagnetic field)不会破坏化学键，导致DNA损伤。最近发现，电磁场可能通过引发或促进肿瘤生长而威胁人类健康，故被列为环境致癌因素。

　　(4)矿物纤维如石棉纤维，吸入后可能通过对肺组织的机械刺激及致炎作用，引起肺癌及肺间皮细胞瘤。

　　3.生物因素

　　20世纪初即注意到病毒与肿瘤的关系，1 9 10年禽肉瘤病毒的发现进一步激发了此一领域的进展，对其致癌机制的研究基本上集中于“病毒细胞生物学”范畴，重点是研究病毒大分子与各种细胞的生物学过程、其关键分子之间的相互作用，以及这些作用的细胞生物学后果，主要包括细胞周期调控、细胞凋亡以及细胞信号传导等。

　　经典意义上的病毒，除朊病毒(prion virus)外，所携带的遗传物质或是DNA，或是RNA，这是病毒区别于其他生命形态(同时携带DNA和RNA)最主要的特征。因此，按照国际病毒分类规则，肿瘤相关病毒也相应地分为DNA肿瘤病毒和RNA肿瘤病毒。一般而言，病毒进入细胞后，可导致两种感染状态，一种是造成细胞裂解、死亡的产毒性感染(toxigenlc infection)，另一种是与细胞处于共存状态产毒或不产毒(atoxigenic)的非裂解性感染(unlytic infection);显然，只有在非裂解状态下，病毒才有可能导致细胞恶变。由于DNA病毒的复制在很多情况下均造成细胞裂解，所以它感染后只有在不复制时才有可能导致恶变;相反，目前已确认的RNA病毒均属于反转录病毒，这些病毒的复制并不引起细胞裂解，故其致癌性通常伴随病毒复制和感染性颗粒的产生而发生。不论何种情况，病毒致癌时，总有部分或全部基因组持续存在于细胞内，并表达部分基因，故研究这些病毒基因的表达、调控和功能，对认识病毒致癌的分子机制，乃至了解细胞癌变的一般机制，都具有重要意义。

　　(1) RNA病毒

　　几乎都局限在反转录病毒(retrovirus)，包括慢病病毒(chronicvirus)和泡沫病毒(foamy virus)，以及人类T细胞白血病病毒(human T lymphocyticvlrus，HTLV)o其致癌机制主要有三种代表类型：①转导性反转录病毒(transducingretrovirus)型，其本身带有癌基因，病毒通过表达癌基因的产物，使宿主细胞转化为恶性表型;②顺式激活性反转录病毒(cls-activating retrovirus)型，其感染后整合至整个细胞基因组，通过激活其附近的细胞原癌基因表达，或直接激活功能转化细胞，导致恶变;以上两种病毒均通过癌基因引起细胞转化，而这些癌基因的初始起源都是细胞源性的，且对病毒复制本身并无关键作用;③人类T细胞白血病病毒型，其致癌性系通过病毒本身的必需基因介导。

　　(2) DNA病毒

　　涉及多个DNA病毒科，除细小病毒科外，几乎所有与人类感染有关的DNA病毒科均有致癌性病毒成员;此外，DNA肿瘤病毒的癌基因一般都是病毒复制的必需基因。与反转录病毒基因不同，DNA病毒的癌基因一般在细胞中没有同源物，说明并非从细胞中直接捕获。这些病毒大都具有建立产毒性感染的潜力，能够造成宿主细胞裂解死亡;换言之，DNA肿瘤病毒一方面具有转化细胞的能力，另一方而能够在感染细胞中发生裂解性感染，导致细胞死亡。显然，细胞转化和细胞死亡是两种不相容的感染结局，因此，只有在非许可条件下，亦即当DNA病毒的复制流产后，病毒癌基因才能够实现对细胞的转化。

　　常见人类DNA肿瘤病毒有：人乳头瘤病毒(human papilloma virus，HPV)、乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)、Epstein-Barr病毒、卡波西肉瘤相关疱疹病毒(kaposisarcoma associated herpes virus，KSHV)、多瘤病毒(polyoma virus)、腺病毒( adenovIrus，AdV)等。

　　肿瘤的形成与演进：

　　目前认为，80%～90%的人类癌症与化学因素有关，其致癌机制曾有遗传学派和非遗传学派之争。前者认为，肿瘤的发生主要是外来致癌因子引起了细胞基因的改变，或其整合到细胞基因中去，从而导致癌变;后者则认为癌症的发生是由非基因机制引起的。但随分子生物学理论和技术的发展，目前对化学致癌的机制已有了更为深入的认识，认为由于致癌物的多样性和致癌过程的复杂性，上述两种机制可能都介入了致癌过程，两者相辅相成，分别在致癌作用的不同阶段中发挥作用。化学因素所致肿瘤的发生发展是一个长时间、多因素、多步骤的演化过程，一般可将其分为激发、促进和进展3个阶段，每个阶段都涉及一系列的基因突变积累，这就是恶性肿瘤发生的多阶段突变学说，此一机制的澄清对其他病因致癌机制的认识也有重要提示作用。

　　(一)引发阶段(initiating stage)

　　是指致癌化学物或其活性代谢产物(亲电子剂)与DNA作用，导致正常细胞转化为潜在肿瘤细胞的过程。此过程一般较短暂，主要是引起基因突变，但至少涉及三种细胞功能，即致癌化学物的代谢、DNA修复和细胞增殖。由于绝大部分致癌化学物属“间接烷化剂”，故需要代谢活化过程，其致癌性则取决于“代谢活化”和“代谢解毒”之间的平衡;致癌物引起的DNA损伤则会诱导DNA修复，此过程可以是无误修复，也可能将错误的碱基对引入基因组，而此种造成可遗传的基因组错误的“突发事件’’需经一次或多次细胞分裂予以“固定”，方使之成为不可逆“引发细胞”。但并非所有的“引发细胞”都将成为肿瘤细胞，因为其中大多数将经历程序性细胞死亡——凋亡;此外，“引发细胞’’并不具生长自主性，因此，它并不是肿瘤细胞。

　　具有引发作用的致癌物实际上多是“致突变物( mutagens)”;，其作用是不可逆的、具有积累性的，其靶部位则是原癌基因和抑癌基因;但也有一些化合物兼有引发剂(initiator)、促进剂(promotor)和进展剂(progressor)作用，被称为完全致癌物( complete carcinogen)。

　　(二)促进阶段(promoting stagc)

　　被激活的突变(引发)细胞在促进因子或辅助致癌物质(co-carcinogen)的作用下增殖为良性肿瘤的过程称为促进阶段。促进剂本身不具致癌性，只能对“引发细胞”发挥促进增殖作用，亦即它仅参与被激发细胞的克隆性增生和分化障碍，其作用主要在于其能干扰细胞信号传导、改变基因表达、干扰细胞周期调控、促进细胞增殖、抑制细胞凋亡等。

　　(三)进展阶段(progressing stage)是指由良性肿瘤转变为恶性肿瘤并进一步演进的过程;其重要特征是细胞核型的不稳定性，瘤细胞可表现出失控性增生、异质性增加、侵袭性增强和发生转移等恶性生物学行为，这可能与某些原癌基因和抑癌基因突变的积累有关。

　　恶性肿瘤发生的多阶段突变学说表明，一个正常细胞转变为癌细胞，至少要经过10次或更多次不同基因突变的积累才能完成。