淋巴瘤：FDA批准umbralisib，疾病控制率达80%
近日，FDA已批准umbralisib（TGR-1202）用于治疗已接受过至少一种抗CD20治疗的复发或难治性边缘区淋巴瘤（MZL）的患者, 以及至少接受过3种先前的全身疗法的复发/难治性滤泡性淋巴瘤（FL）。
Umbralisib是PI3K-δ和CK1-ε的双重抑制剂。这可能使其克服第一代PI3Kδ抑制剂相关的某些耐受性问题。磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）是一类参与细胞增殖和存活、细胞分化、细胞内运输和免疫等多种细胞功能的酶。PI3K有四种亚型（α、β、δ和γ），其中δ亚型在造血来源的细胞中强烈表达，常与B细胞相关淋巴瘤有关。umbrasib对PI3K的δ亚型具有纳米摩尔效力，并且对α、β、γ亚型具有高选择性。umbralisib还独特地抑制酪蛋白激酶1-ε（CK1-ε），这可能具有直接的抗癌作用，也可能调节先前PI3K抑制剂中观察到的与免疫介导不良事件相关的T细胞活性。
Umbralisib的新药获批得到2b期UNITY-NHL随机试验的MZL和FL队列研究结果的支持，该试验评估了umbralisib+ublituximab（CD20抗体）联合或不联合苯达莫司汀治疗非霍奇金淋巴瘤患者。
在3组研究中，患者接受umbralisib和ublituximab联合治疗，umbralisib单药治疗或umbralisib + ublituximab与苯达莫司汀联合治疗。在28天的治疗周期中，每天以800 mg口服一次Umbralisib。继续治疗直至疾病进展或不可接受的毒性。该研究的主要终点是客观反应率（ORR），次要终点是反应持续时间（DOR），无进展生存期（PFS），反应时间（TTR）和安全性。
如果符合资格要求，则允许MZL，FL和其他NHL的患者入组，对于MZL队列患有复发/难治性疾病且先前治疗≥1线的患者，包括抗CD20药物。对于FL队列，要求患者至少接受2项先前治疗，包括抗CD20和烷化剂。
根据2020年美国血液学会（ASH）年会的数据，MZL研究组的中位随访时间为27.8个月。在MZL患者中，Umbralisib的ORR为49.3％（95％CI，37.0％-61.6％），其中完全缓解（CR）率为15.9％，疾病控制率为82.6％。该队列的中位TTR为2.8个月。MZL组未达到中位PFS（95％CI，12.1个月至不可评估[NE]），但估计12个月PFS率为64.2％。DOR的中位数也未达到（95％CI，NE的10.3个月）。值得注意的是，截至数据截止，获得CR的MZL患者均无进展。
在FL队列中，中位随访时间为27.5个月。umbralisib治疗导致ORR为45.3％（95％CI，36.1％-54.8％）。反应包括5.1％的患者的CR，而DCR为79.5％。FL患者的TTR中位数为4.6个月（95％CI，3.0-5.6）。FL患者的中位PFS为10.6个月（95％CI，7.2-13.7），估计12个月PFS率为45.9％。DOR中位数为11.1个月（95％CI，8.3-15.6）。
总体而言，由于出现与治疗有关的AE，有14.9％的患者停用umbralisib。此外，由于与治疗有关的AE，有9.6％的剂量减少。UNITY-NHL的研究结果显示对于MZL和FL患者以及其他NHL，该药物是可以耐受的。
“尽管治疗取得了进步，但MZL和FL仍是无法治愈的疾病，对于先前治疗后复发且无明确治疗标准的患者，治疗选择有限。有了umbralisib的批准，我们现在有了针对性的，口服的，每日一次的选择。”安德森癌症中心教授Nathan H. Fowler博士说。
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