ASCO2021前瞻：肿瘤免疫专场的中国风
美国临床肿瘤学会（ ASCO ）年会是集参会规模、学术水平和权威性于一体的全球最顶级临床肿瘤学会议。2021年的ASCO年会以虚拟会议形式举办，于6月4日-8日召开，众多国际前沿和备受关注的临床肿瘤学科研成果和临床数据将进行披露。
国内多家药企的最新研究数据和临床结果也以摘要的形式进行了披露，让我们聚焦ASCO2021，感受肿瘤免疫治疗中的中国风。
1. Tislelizumab（NCT03736889）
首先来看下百济的替雷利珠单抗，这项单臂、多中心、开放标记的2期研究评估了tislelizumab单药治疗中国成人患者的有效性和安全性，这些患者均为先前治疗、局部晚期、不可切除的或经组织学证实的转移性MSI-H/dMMR实体瘤。
2018年9月至2020年8月，共有80名患者入组（中位年龄53岁），其中74名纳入主要疗效分析。中位随访11.78个月时，独立评审委员会（IRC）评估的ORR为45.9%（n=34/74；95% CI：34.3-57.9%），其中完全缓解（CR）4例，部分缓解（PR）30例。CRC患者的独立影像评估的ORR为39.1%（n=18/46；95% CI：25.1-54.6%），非CRC患者的ORR为57.1%（n=16/28；95% CI：37.2-75.5%）。74例患者中，53例（71.6%）获得疾病控制，39例（52.7%）达到CR、PR或疾病稳定≥24周。中位DoR未达到；34名应答者（CR+PR）无疾病进展报告，33名应答者仍在治疗中（12个月DoR率=100%）。≥3级的治疗紧急不良事件（TEAE）发生率为47.5%（n=38/80），其中21.3%（n=17/80）为实验检测异常，免疫介导的≥3级TEAEs为5%（n=4/80）。
替雷利珠单抗继续延续其优异表现，在此前的CSCO2021版指南中，其一举成为首个在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一、二线免疫治疗中获得指南全面推荐的国内自主研发PD-1单抗。在晚期鳞状NSCLC一线治疗中，替雷利珠单抗更是获得了Ⅰ级推荐，填补了我国自主研发免疫检查点抑制剂在该领域的多项空白。
2. HLX10(NCT03941574)
HLX10是由复宏汉霖研发的抗PD-1的单克隆抗体，这是一项单臂、开放标签、多中心的2期临床研究，入组患者为经组织学/细胞学证实不能切除或转移的MSI-H/dMMR实体瘤，每两周静脉注射3mg/kg HLX10，持续2年，直到疾病进展、不可接受的毒性或患者退出。
截至2021年1月9日，108名患者入选，68名局部或中心确诊的MSI-H患者纳入主要疗效分析人群。在68名患者中，平均随访时间为7.7月（范围：1.1-16.4），平均年龄为53.0岁（范围：23.0-72.0）。MSI-H肿瘤类型包括结直肠癌（n=54）、子宫内膜癌（n=5）、胃癌（n=4）、乳腺癌（n=2）、小肠癌（n=2）和输卵管癌（n=1）。
IRRC和研究者评估的ORR分别为38.2%（95%CI:26.7–50.8%，其中2例CR）和35.3%（95%CI:24.1–47.8%）。中位DoR、PFS和OS均未达到。105例（97.2%）患者出现治疗性不良事件（TEAEs），最常见的是贫血（34.3%），低蛋白血症（27.8%）和天冬氨酸转氨酶升高（25.0%）。53例（49.1%）患者有3级或更差的TEAEs，最常见的是贫血（8.3%），进行性疾病（6.5%），γ-谷氨酰转移酶升高（5.6%）和肠梗阻（5.6%）。52例（48.1%）患者出现免疫相关不良事件（irAEs），10例（9.3%）出现3级或更严重的irAEs。报告3例（2.8%）可能与研究药物有关的死亡（2例PD和1例肠梗阻）。
3. HX008(NCT03704246)
HX008是由泰州翰中生物医药研发的抗PD-1的单克隆抗体，这项2期临床研究入组患者为经组织学/细胞学证实的晚期MSI-H/dMMR实体瘤，至少一次标准治疗失败。患者每3周服用一次HX008 200mg，直到疾病进展、出现不可接受的毒性或患者退出。
2018年10月至2020年12月共入组100名患者，平均年龄53岁（20-74岁），所有的病人均为超过二线治疗的病人。最常见的癌症类型为结直肠癌（N=74）和胃癌（N=10）。在数据截止时，中位随访时间为8.97个月（范围0.03-25.53）。86例患者中，有8例CR、33例PR、24例SD、17例进行性疾病（PD）和4例未评估（NE）。
ORR为47.67%（95%CI:36.79～58.73%），DCR为75.58%（95%CI:65.13～84.20%）。66例结直肠癌患者的ORR和DCR分别为50%（95%CI:37.43-62.57%）和75.76%（95%CI:63.64-85.46%）。所有入选患者中位PFS均未达到（95%CI 6.18-NR），6个月和12个月PFS的发生率分别为62.66%（95%CI：50.98%-72.31%）和52.70%（95%CI：39.96%-63.94%）。中位OS未达到。
77例患者发生治疗相关不良事件（77%）。12例（12%）发生3级或4级治疗相关不良事件，无5级治疗相关不良事件。3、4级治疗相关不良事件发生率>1%的包括贫血（2%）和白细胞减少（2%）。免疫相关不良事件15例（15%），其中甲状腺功能减退9例（均为1-2级），肝炎、高血糖、心肌炎、肌酸激酶/肌酸激酶MB增高，外阴色素减退，皮疹1例。
4. MSB2311(NCT04272944)
MSB2311是由迈博斯生物医药研发的新型抗PD-L1的单克隆抗体，具有独特的pH依赖性抗原结合特性，可增强肿瘤渗透。这项1期临床研究，主要评估MSB2311在治疗后进展的转移性实体瘤和特定淋巴瘤患者中的安全性和耐受性，以及初步的抗肿瘤活性。在剂量递增部分，每3周静脉注射3、10和20 mg/kg剂量水平的MSB2311；在剂量扩展部分，剂量为20mg/kg Q3W或10mg/kg Q2W。
截至2020年8月31日，共有33名患者接受了治疗，其中包括27名接受过多次治疗的实体瘤患者和6名淋巴瘤患者。未报告剂量限制性毒性，也未达到MTD。最常见的不良事件（>20%）包括：贫血、甲状腺功能减退、天冬氨酸转氨酶升高、蛋白尿、体重减轻。13例（39.4%）出现3级不良事件，6例（18.2%）出现严重不良事件，未报告与治疗相关的4级或5级事件。
在17例有生物标志物选择的可评价疗效的实体瘤患者中，ORR为35%，其中6例PR：10 mg/kg Q2W有2/8（25%），20 mg/kg Q3W有4/9（44%）。此外，一名患者通过iRECIST获得持续的iPR。7例中4例（包括1例iPR）肿瘤缩小50%以上，3例持久响应≥24周， 6例淋巴瘤患者中有1例PR。
5. SHR-1701(NCT03710265)
SHR-1701是由恒瑞研发的抗PD-L1单抗与TGF- β Trap的融合蛋白，这项I期临床实验目标评估SHR-1701在难治性实体瘤患者中的安全性和初步的抗肿瘤活性。剂量递增从1mg/kg Q3W开始，然后切换到3+3方案（3、10、20和30mg/kg Q3W和30mg/kg Q2W）。
该研究第一阶段共纳入17名患者（1 mg/kg Q3W【n=1】；3、10、20和30 mg/kg Q3W【n=3】；30mg/kg Q2W[n=4]），未观察到DLT，也未达到MTD。另外32名患者纳入剂量扩展部分（10 mg/kg Q3W[n=8]；20和30 mg/kg Q3W【n=9】；30 mg/kg Q2W[n=6]）。在49名注册患者中，33名患者（67.3%）接受过≥2线既往全身治疗。
截至2020年10月30日数据截止，SHR-1701暴露的中位持续时间为6.0周（范围为2.0-78.6）。最常见的TRAE是ALT/AST升高、贫血、甲状腺功能减退和胆红素/结合胆红素升高，发生率>15%。研究者报告的irAEs发生率为46.9%，4例患者接受了全身皮质类固醇治疗。甲状腺功能减退和皮疹是最常见的irAEs，发病率>10%。≥3级TRAE发生率为18.4%，≥3级irAE发生率为10.2%。1例因肿瘤进展导致肝功能衰竭而早期死亡。
在49名注册患者中，45名患者至少完成一次疗效评估。ORR为17.8%（95%CI：8.0-32.1%），其中8例达到PR（2例肺腺癌，1例HCC，1例ESCC，1例dMMR-CRC，1例肾癌，1例会厌癌，1例胰腺腺泡细胞癌）。DCR为40.0%（18/45；95%CI:25.7-55.7%）。大多数响应者（7/8）仍在治疗中，中位DoR尚未达到。
6. IBI110（NCT04085185）
IBI110是由信达生物研发的一款靶向免疫检查点LAG-3的单抗，这项I期临床实验目标评估IBI110的安全性和耐受性、药代动力学（PK）、药效学（PD）以及单药治疗或联合sintilimab（抗PD-1）的抗肿瘤活性。入选患者ECOG PS 0-1, 有局部晚期、复发或转移性实体瘤，标准治疗失败。在Ia期患者接受递增剂量的IBI110（0.01/0.1/0.3/1/3/10/20mg/kg）静脉注射Q3W，在Ib期患者接受递增剂量的IBI110（0.3/0.7/1.5/3/5mg/kg）与200mg sintilimab联合静脉注射Q3W。
Ia期入组21名患者（中位年龄：62岁[范围43-72]；ECOG PS:0[n=11]，1[n=10]），所有剂量组均未观察到剂量限制毒性（DLT）。最常见的治疗相关不良事件（TRAE）为贫血（19.0%）。≥3级的TRAE包括贫血（4.8%）、腹水（4.8%）和肝功能异常（4.8%）。
单药治疗的最佳疗效为1例确诊部分缓解（PR）（卵巢癌，3mg/kg IBI110）和5例疾病稳定（SD）。在进展期从单药转换为联合治疗后，观察到5名患者出现SD。
Ib期入组12名患者（中位年龄：60岁[范围33-72]；ECOG PS:0[n=7]，1[n=5]）。除IBI110 5mg/kg+sintilimab外，所有剂量递增的剂量组均未观察到DLT。最常见的TRAE是AST升高（41.7%）。≥3级的TRAE包括高血糖（8.3%），结合胆红素升高（8.3%），肝功能异常（8.3%）。最佳疗效反应为2例 PR（小细胞肺癌和子宫内膜癌）和6例 SD。
7. LBL007(CTR20210196)
LBL007是由南京维立志博研发的一款靶向免疫检查点LAG-3的单抗，这项多中心、开放标签的1期临床实验，评估了LBL007在晚期实体瘤患者的安全性、耐受性和PK。剂量递增阶段采用6个剂量组的LBL-007，剂量分别为0.05、0.25、1、3、6和10mg/kg（每2周静脉注射），采用改良的3+3设计。主要纳入标准包括：年龄≥18年，组织学/细胞学证实为晚期实体瘤，超过2线既往标准治疗失败，ECOG为0-1，血液、肾、肝、心功能良好。
从2020年3月12日至2021年2月9日，对17例患者进行了评估。任何剂量组均无剂量限制性毒性（DLTs），患者耐受性良好。总的来说，有129例不良事件（AEs），8例为严重不良事件（SAE），其中5例为疑似意外严重不良反应（SUSAR），但大多数不太可能是与治疗相关的不良事件（TRAEs）。最常见的不良事件为贫血（14，10.9%）、低钙血症（6，4.7%）和血小板减少（4，3.1%）。
共有8例患者无疾病进展，首次评估时定义为SD，持续3.5-9个月。8例中2例肿瘤分别减少18.9%和23.2%（均为食管癌）。这2例患者的无进展生存期分别为4.4个月和9.0个月。
患者同样也被纳入适应症探索阶段（3和6mg/kg），在黑色素瘤和其他实体瘤患者中测试与抗PD-1抗体的联合治疗。
8. IMM01（ChiCTR1900024904）
IMM01是由宜明昂科研发的靶向CD47的SIRPa和FC的融合蛋白，这项1期临床研究，评估了IMM01在标准治疗失败的复发性或难治性淋巴瘤患者中的安全性和耐受性，以及PK和PD的情况。
截至2021年2月8日，共纳入14名患者（中位年龄49岁，经过平均3次以上治疗）在6个递增剂量组（0.003 mg/kg、0.01 mg/kg、0.05 mg/kg、0.15 mg/kg、0.5 mg/kg和1.0 mg/kg）。常见肿瘤类型为滤泡性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤。
在1.0 mg/kg以下未观察到DLT。一例SAE（2级淀粉酶升高，3级脂肪酶升高）是由胰腺疾病进展引起的。最常见的治疗相关不良事件为血小板减少（54%）、中性粒细胞计数下降（36%）、发热（36%）和贫血（27%）。大多为1级或2级，但有一名患者血小板计数下降3级，短暂血小板计数在2小时后下降，并在首次输注后24至48小时恢复到基线水平。在12名接受评估的患者中，1名FL患者出现CR，并在剂量为0.01 mg/kg时维持26周。1例PD-1抑制剂失效的HL患者在27周时确定为PR并继续治疗，1例MZL患者以0.15mg/kg剂量维持SD 12周。1例PD-1抑制剂治疗失败的HL患者和1例FL患者在剂量为0.5mg/kg时，SD持续减少12周。一名AITL患者在接受5次1.0 mg/kg剂量的治疗后被评估为SD。
IMM01的终末半衰期在53.8小时到73.3小时之间。IMM01的AUC和Cmax在0.05 mg/kg到0.5 mg/kg的剂量范围内呈非线性增加。