综述 | Annual Review of Microbiology：微生物群与哺乳动物免疫之间的交流
编译：小范儿，编辑：小菌菌、江舜尧。
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哺乳动物的免疫系统是在一个以微生物为主导的世界中进化的，这两种生命形式之间的相互作用不可避免。适应性免疫通过抗原特异性应答来保护微生物，在经典研究中，这些反应是在致病性的背景下进行研究的;然而，我们知道它们对我们体内的微生物有很重要的作用。反过来，微生物利用一系列机制来影响宿主免疫的发展和特异性。了解这些复杂的反应对于开发基于微生物群的策略来预防或治疗疾病将是必要的。在这里，我们回顾了详细描述体内微生物之间的交流的文献，重点是宿主反应的特异性和影响它们的微生物分子。
论文ID
原名：Communication Between the Microbiota and Mammalian Immunity
译名：微生物群与哺乳动物免疫之间的交流
期刊：Annual Review of Microbiology
IF：10.242
发表时间：2018.6
通讯作者：Kyla S. Ost and JuneL. Round
作者单位：美国犹他大学医学院微生物与免疫学学系病理学系
主要内容
胃肠道是一个高度复杂的微生物群落，与免疫系统相互作用，对宿主的健康产生重要影响，免疫系统的T淋巴细胞和B淋巴细胞，与微生物群落相互作用，防止微生物入侵和发病，同时也防止对共生微生物产生有害免疫反应。T和B细胞通过细胞受体对外来分子或抗原起反应。因此，认为它们的应答针对特定的生物体。肠道内有大量的饮食抗原和微生物抗原，可以持续刺激肠道淋巴细胞。这种持续的刺激促进免疫过程，以保持与微生物群有益的相互作用，但它也可以促进致病性炎症反应。免疫调节共生微生物可诱导特异性的自身免疫应答，也可间接调节对周围微生物的免疫应答。在本节中，我们将分析这些反应中涉及的细胞类型及其特异性。
1.1指示特异性:主要组织相容性复合体
T细胞检测由主要组织相容性基因编码的糖蛋白呈递的抗原。T细胞表达与主要组织相容性复合体(分别为I类和II类)相互作用的共受体CD8和CD4。抗原向T细胞的MHC呈递是启动抗原特异性的基础。多项研究表明，微生物群的组成取决于宿主表达的MHC等位基因的类型。MHC基因是人类基因组中最多样化的位点之一，不同的等位基因具有不同的抗原表达特性。由于MHC-T细胞相互作用是所有适应性免疫的基础，因此MHC遗传变异影响传染病和自身免疫病的敏感性。最近发现的一个机制涉及到MHC对微生物群组成的影响。利用表达不同MHC位点的小鼠，证明常驻微生物群落的形成取决于MHC的表达。不同的MHC-II等位基因改变了肠道中的抗原特异性抗体（IgA）反应，导致独特的微生物群落。这些微生物群落对肠道病原体肠伤寒沙门氏菌的抵抗水平差异很大。最近，MHC-微生物群相互作用被证明可以保护小鼠免受1型糖尿病的侵害。在人类中，MHC变异是与T1D相关性最强的遗传变异，与人类研究的结果一致，T1D的非肥胖糖尿病（NOD）小鼠模型中特定MHC等位基因（Eα复合体）的表达可保护小鼠免受疾病侵害。这种保护是由肠道微生物群介导的，表达保护等位基因的NOD母亲可以在没有等位基因的情况下将保护传递给后代。不同的抗生素可以改善保护作用，说明保护作用是由共生细菌引起的。这些最近的研究提供第一个机制上的证据，表明MHC遗传变异影响疾病是由微生物群的改变调节的。
1.2抗原获得和抗原呈递细胞
抗原呈递细胞（APCs）网络负责获取和协调抗原特异性免疫反应（图1）。APC遍布整个肠道，但集中在固有层和淋巴组织中，包括小肠中分离的淋巴滤泡和派伊尔小结以及引流肠系膜淋巴结。树突状细胞（DC）是指导抗原特异性免疫反应的主要APC，而肠道中含有DC的异质混合物，这些DC调节对微生物群的免疫反应。我们在此介绍肠道DCs的三个主要亚群，但推荐综述（11,56），更详细地讨论肠道DCs的亚型和功能。通过表面标记的表达区分DC的三个主要子集：CD103（αE整合素），CD11b和CX3CR1。在整个肠固有层，派伊尔小结和肠系膜淋巴结中发现了表达CD103的DC，并发现其可诱导T细胞迁移至肠道。CD103+ DC表达高水平的趋化因子受体CCR7，能够将微生物或饮食抗原，甚至整个共生微生物运输到肠系膜淋巴结。CD103+ DC可以分为表达CD11b的群体和不表达CD11b的群体，它们在肠道中的分布不同。CD11b +细胞富含小肠固有层，而CD103+ CD11b-在结肠固有层，派伊尔小结和孤立的淋巴滤泡中富集。CD103-DC富集在结肠固有层表达趋化因子受体CX3CR1。这些巨噬细胞样细胞与CD103+ DC不同，它们来自单核细胞祖细胞。在稳态条件下，CD103− CD11b + CX3CR1+DC不表达CCR7或向肠系膜淋巴结转移，但当微生物破坏时，这些细胞确实迁移（图1）。Diehletal发现，在抗生素治疗期间或者小鼠缺乏天然免疫信号蛋白MyD88时，CD103- CD11b+CX3CR1+ DC上调CCR7并迁移至肠系膜淋巴结（图1）。表明微生物信号抑制表达CX3CR1的DC种群的迁移，阻止异常的免疫激活。
肠道物理屏障肠道粘液和上皮细胞层分隔了大多数共生微生物，并阻止它们与固有层和派伊尔小结中的DC自由相互作用。因此，DC必须通过不同的途径获得肠道抗原（图1）。能够破坏上皮细胞层的入侵性病原体可以被固有层中的DC摄取（图1），但在没有肠道损伤的情况下，抗原通过上皮细胞层和上皮派伊尔小结中的特化细胞持续运输到DCs。派尔集合淋巴结被称为M细胞的专门上皮细胞覆盖，该上皮细胞允许微生物和饮食抗原通过向淋巴集结DC传递（图1）。固有层的树突状细胞也可通过分泌粘液的杯状细胞获得抗原。通过给小鼠喂食荧光抗原，McDole等捕获了这种此前未知的杯状细胞功能。利用显微镜，观察到抗原通过杯状细胞运输到固有层CD103 +DCs。树突状细胞也能直接从肠腔获得抗原。Niess等用荧光标记小鼠CX3CR1 +DC表明，这些细胞通过从固有层(上皮细胞之间)延伸细胞树突到肠内腔采样管腔抗原，这一过程需要CX3CR1的表达。树突状细胞也可以从其他吞噬细胞如巨噬细胞获得抗原。Rescigno及其同事证明，肠道巨噬细胞可通过间隙连接将抗原转移至CD103+ DC，然后转运至肠系膜淋巴结呈递给T细胞。有趣的是，这些DC组在激活T细胞的过程中存在固有的差异（图1）。特定的DCs也维持肠道内不同的T辅助(Th)细胞群。
先天淋巴样细胞(ILCs)是非经典的APCs，对介导T细胞反应非常重要。CCR6 ILC3s是表达MHC-II的一个ILC子集，在肠道免疫稳态中起着重要的调节作用。有选择性的删除CCR6 ILC3s中的MHC-II增加肠固有层效应T细胞，增加炎性细胞因子分泌，增加肠道炎症。这些细胞通过MHC-II向效应T细胞提供肠抗原，诱导细胞凋亡。通过这种方式，CCR6 ILC3 MHC-II抗原呈递在肠道中发挥了一种新的免疫抑制功能.
1.3共生微生物抗原-特异性应答
树突状细胞吞噬加工抗原后，将抗原呈递给T细胞，促进T细胞分化。信号系统、肠内微生物、肠上皮细胞和其他免疫细胞的联合作用决定了T细胞的反应，改变了对病原体和炎性疾病的易感性。共生微生物可诱导许多这种抗原特异性T细胞，而在无菌动物体内，一些T细胞亚群，如Th17细胞和可诱导的Treg细胞严重缺失。由于微生物群落的复杂性抗原特异性免疫相互作用难以研究。这些已被描述的揭示了共生微生物的重要特征，诱导或调节抗原特异性免疫反应。Th17细胞对于粘膜免疫特别重要，突变Th17发育或功能的基因与粘膜真菌感染增加有关。缺乏Th17的小鼠更容易受到肠道柠檬酸杆菌的感染。Th17型细胞因子IL-17和IL-22可促进肠屏障功能，诱导抗菌肽和IgA分泌。这些炎性T细胞群也会导致一些致病性炎症状态，包括炎症性肠病（IBD）、多发性硬化和关节炎，因此它们的起源引起了人们的极大兴趣。肠道Th17水平高度依赖于微生物群的组成，而来自不同老鼠的基因相同的老鼠可能有截然不同的Th17水平。在这种特殊的情况下，被称为分叶丝状菌（SFB）的特异共聚体驱动了Th17应答，而大多数SFB诱导的Th17细胞是SFB特异的。利用SFB定殖小鼠的T细胞受体（TCR）杂交瘤，Yang及其同事发现，大多数Th17 TCRs特异性地识别SFB抗原。此外，SFB Th17应答需要MHC-II表达特别是需要CD103−CD11b+ CX3CR1+ DCs。为什么SFB优先诱导Th17分化, 最近的两项研究表明，Th17诱导所需的SFB的一个关键特征是与肠上皮细胞密切相关。Atarashi和同事利用小鼠和大鼠特异性SFB菌株发现，只有与其原宿主匹配的株才能诱导Th17细胞，由于菌株的特异性粘附。黏附上皮细胞诱导血清淀粉样蛋白(SAA1/2)和反应性产氧蛋白Duox2在表达。特别是SAA1，可直接增强Th17细胞对IL-17A和IL-17F的诱导作用，还可作用于DC促进Th17的诱导作用。
Treg也受微生物群的诱导和调节，在预防致病性炎症中发挥重要作用。共生体微生物通过一系列先天免疫和代谢信号通路诱导Treg，但Treg能识别共生体抗原吗?为了探讨这一问题，两项研究利用有限但多种TCR序列的小鼠模型，并比较了不同淋巴组织中的Treg受体序列。这些研究表明，与其他淋巴组织相比，肠Treg利用一组独特的TCR，并发现这些TCR序列在无菌或抗生素处理的小鼠中显著改变。此外，两组均发现结肠Treg杂交瘤可特异性识别多种共生细菌。综上所述，这些发现表明，即使不是大多数，也有很大一部分肠Treg能识别共生微生物抗原。
1.4共生微生物影响免疫反应特异性的机制
如SFB等共生菌与许多自身免疫性疾病有关。自身免疫性疾病的特征是对自身抗原的不恰当反应。因此，共生微生物如何影响这些特异性免疫反应尚不清楚。在这里，我们描述了最近文献中被高度关注的三个潜在机制：表达双TCRs的T细胞的扩增、旁路激活、分子拟态。（图2）尽管已证明无菌小鼠对实验性自身免疫性脑脊髓炎有抵抗力，单独与SFB结合可导致病情恶化，与在无菌小鼠中诱发关节炎有关，SFB的引入足以诱导Th17细胞和T卵泡辅助细胞（Tfh）的发育，从而引发疾病。肺病理学是类风湿关节炎患者的重要并发症和死亡原因。在K/BxN关节炎模型中，SFB会加重肺病理，这依赖于Th17细胞。这提供了一个新的机制，共生细菌可能通过扩展表达TCRs的T细胞来影响自身免疫。
共生体影响免疫应答特异性从而导致自身免疫的另一机制是分子拟态，最近，Hebbandi Nanjundappa等人鉴定了一种肽，该肽是拟杆菌属中细菌整合酶的一部分，与已知的在小鼠模型中引起炎症的胰腺自身抗原相同。实际上，该细菌抗原可以由MHC-1呈递以刺激CD8 + T细胞。这些研究人员将他们的发现扩展到人类，发现从患有T1D和克罗恩病的个体中分离出的T细胞对这种细菌抗原的反应得以扩展。有趣的是，针对这种抗原的T细胞在结肠炎模型中有保护作用，这表明这些T细胞保存在宿主体内是因为它们促进了肠道的耐受性。
最近的证据表明，共生微生物也可以诱导针对其他共共生物的应答，这通常被称为旁路激活。Gomes-Neto等最近的研究表明，幽门螺杆菌定植导致Th17对其他微生物群系产生应答，而不是针对自身。利用一个确定的微生物群落，这个小组确定了幽门螺杆菌诱导的Th17反应所针对的特定微生物。有趣的是，从群落中去除Th17靶向细菌后，对不同的微生物群产生了Th17应答，这表明幽门螺杆菌可以改变T细胞对多种微生物的应答。什么机制驱动这些旁路应答?一种可能是微生物或治疗广泛改变肠道通透性或细胞因子环境。已经发现对T细胞的先天免疫信号传导诱导旁旁路效应。脆弱拟杆菌刺激T细胞上的Toll样受体（TLR）促进Treg分化。
1.5肠内IgA反应的特异性
激活T细胞的主要功能之一是诱导和调节肠道抗体反应，在肠道中，主要分泌的免疫球蛋白是IgA，由固有层的IgA浆细胞产生，通过聚合免疫球蛋白受体转运至上皮细胞层。IgA浆细胞通过T细胞依赖和不依赖途径发育。B细胞对游离的或DC传递的抗原直接反应产生导致固有层或分离的淋巴滤泡中发生T细胞非依赖应答，DCs和上皮细胞的多种信号诱导B细胞向IgA浆细胞分化。T细胞依赖性IgA在派尔集合淋巴结中诱导产生并需要Tfh细胞。Tfh细胞与生发中心B细胞上的MHC-II抗原相互作用，促进IgA浆细胞的发育。将流式细胞术和16S测序相结合的新技术揭示了IgA如何与微生物群相互作用，与IgA结合的微生物群落以及T细胞依赖性和非依赖IgA肠道微生物靶向反应（图3）。
最近研究表明与共生微生物结合的大部分IgA的生成是T细胞非依赖性的，缺乏T细胞的小鼠在整个肠道中都具有相似水平的被IgA包裹的细菌，并且与IgA结合的细菌群落与野生动物具有很大的相似性。优先在小肠内定植的微生物被大量的IgA所覆盖，而结肠内的细菌则没有（图3）。IgA浆细胞有分泌多反应性、微生物靶向抗体的倾向，从已分类的IgA浆细胞中克隆出单克隆抗体(mAbs)，与未成熟B细胞克隆出的单克隆抗体进行比较发现大多数源自IgA的mAb结合大量的肠道微生物，而未成熟B细胞的mAb没有显示出这种微生物活性。提示大多数肠道IgA结合细菌是以非特异性方式靶向的。目前还不清楚这些T细胞非依赖性的反应是如何形成微生物群并改变与宿主的相互作用。微生物活性单克隆抗体主要与直接从小鼠身上分离的细菌结合，而不能与体外培养的细菌结合。表明肠道微生物可能只在肠道内表达mAbs结合分子，或者可能在体外培养中不存在的其他宿主分子介导多反应性IgA与共生微生物的结合。事实上，IgA衍生的单克隆抗体可以与多种细菌多糖结合，这就增加了一种有趣的可能性，即肠道内的IgA可能是一种先天的，可能是识别糖的，对微生物群系的免疫应答。
虽然T细胞依赖性IgA可能不是与肠道微生物相互作用的主要来源，但几项研究表明，这些反应对形成微生物群落非常重要。没有T细胞的小鼠肠道菌群多样性明显下降。为了确定维持粪便菌群多样性所需的特定T细胞反应，将不同的T细胞群转移到缺乏T细胞的动物中。发现Foxp3 Tregs 细胞是促进多样性的关键细胞群。Tregs能变成集合淋巴小结中的T卵泡调节细胞，从而促进生发中心的形成并增加小肠中的IgA浆细胞数量。当转移到无菌小鼠中时，Treg形微生物群也可以增强T细胞依赖性IgA反应。这表明T细胞依赖性IgA反应形成一个正反馈回路，进一步促进这些免疫反应。我们的实验室证明了T细胞上的TLR信号是肠内Tfh细胞发育或维持所必需的。靶向删除T细胞上的中心TLR信号分子MyD88可显著减少肠道Tfh细胞，并导致组织相关微生物群落的显著改变。这些Tfh缺陷小鼠的结肠炎加重，这取决于微生物群的变化。因此，T细胞依赖性诱导的IgA可能不是IgA与肠道微生物相互作用的主要来源，但它对肠道微生物群落的形成具有重要作用，并影响宿主的健康(图3)。
T细胞依赖性IgA和非依赖性IgA在功能上有什么不同？唯一记载的差异是它们的特异性：T细胞依赖性IgA具有较低的亲和力，而非T细胞依赖性抗体则没有。肠内IgA具有多种保护作用，包括定向杀伤、调理和凝集，IgA相互作用的强度可能会影响这些功能。此外，IgA可以直接调节肠道内的微生物行为，通常依赖于T细胞。提示IgA的强度和选择性显着调节肠道中宿主与微生物的相互作用，这些特征可能区分T细胞依赖性和非依赖性反应。
在过去的几年中，微生物产生的各种分子和代谢产物直接影响哺乳动物的免疫应答。这些分子已被其它人分为三类;在这里，我们介绍第四个这些是
(a)特殊分泌的微生物分子，
(b)微生物修饰的主分子，
(c)微生物代谢产物，
(d)结构性微生物成分。
这里，我们重点介绍三种微生物化合物。
2.1特殊分泌的微生物分子
最近，在柔嫩梭菌培养的上清液中发现了一种被称为微生物抗炎分子(MAM)的蛋白质，7个多肽被证明是柔嫩梭菌MAM蛋白的一部分，并在体外诱导IL-10产生。由于技术限制，不能读该菌株进行遗传突变，详细研究MAM很困难，为了找到这种蛋白，把它的cDNA连接到质粒中，然后转染乳球菌，使用两个独立的模型，用表达哺乳动物的菌株处理的动物免于结肠炎的诱导。MAM抑制NF-κB的激活,导致减少肠道Th1和Th17响应。从双歧杆菌中分离到其他具有类似活性的蛋白。表皮葡萄球菌分泌的一个小分子被鉴定出可以选择性拮抗TLR3信号。从表皮葡萄球菌中分离的两种形式的LTA均可选择性地抑制TLR3诱导的炎症反应，表皮葡萄球菌通过TLR2信号通路介导TLR3的抑制。因此，表皮葡萄球菌在伤口愈合过程中能够抑制皮肤炎症。本课题组还发现该分子能够诱导抑制金黄色葡萄球菌生长的抗菌肽表达。最近，Powrie和他的同事在肝螺杆菌培养物的表面发现了一种大的多糖，能引起抗炎反应。该多糖诱导IL-10依赖于TLR2和MyD88信号通路。据报道，细菌产生的ATP可在肠道内诱发Th17反应。最近的研究表明，细菌衍生的ATP诱导Tfh细胞。P2rx7是一种与ATP结合的受体。由共生微生物产生的ATP可以限制宿主抗体反应，在功能上影响微生物群组成导致代谢缺陷。很可能是大量的共生微生物分泌ATP；因此，尚不清楚ATP如何在肠道内差异驱动IL-17和Tfh反应。ATP的位置或检测ATP的特定细胞类型可检测ATP驱动这些差异结果。除了通过受体介导的相互作用检测细菌产生的分子外，微生物可以制造蛋白酶，直接破坏宿主蛋白，如IgA。副干酪乳杆菌可显著下调炎症反应并改善结肠炎症状，这种活性在一定程度上依赖其分泌的一种分子。进一步的分析发现这种分子是一种丝氨酸蛋白酶，可以降解一系列促炎趋化因子，如IP-10。因此，共生微生物表达和分泌能够主动降解炎症细胞因子的分子，作为一种维持肠道内耐受的机制。
2.2 色氨酸代谢产物
微生物衍生的色氨酸代谢物的变化开始出现在许多人类疾病中。微生物代谢包括吲哚-3-乙酸、吲哚-3-醛、吲哚-丙酸(IPA)、吲哚乙酸、吲哚-3-硫酸酯、吲哚-3-硫酸酯和吲哚-丙烯酸等多种吲哚类衍生物。多种生物已被证明可以代谢色氨酸，包括大肠杆菌、乳酸菌和梭状芽孢杆菌等。
吲哚本身已被证实影响肠上皮细胞基因表达模式、粘蛋白的产生和增强紧密连接。吲哚、吲哚-3-乙酸酯、吲哚-3-醛和色氨酸已被证实能作用于芳香-烃类受体(AHR)。AHR激活可导致ILCs和IL-22产生，导致肠道淋巴滤泡的发展。IDO−/−小鼠（色氨酸对肠道微生物的可利用性增加）肠道内乳酸杆菌可增殖并产生大量吲哚-3-醛。该代谢物通过AHR直接上调IL-22的表达，为白色念珠菌感染提供定殖抗性。Card9是真菌细胞壁感应先天免疫受体Dectin-1的下游信号分子。Card9 - / -动物更容易患结肠炎，由于这些动物体内形成的微生物群无法代谢色氨酸，吲哚乙酸在Card9−/−动物中也显著降低。
色氨酸代谢物也被证明在睾丸外部位起作用，如在中枢神经系统。为了直接证明肠道细菌代谢可以影响睾丸外的免疫反应，Sonnenburg和他的同事发现了产芽孢梭菌中负责将色氨酸代谢成吲哚-丙酸的基因簇，缺乏具有这种基因簇细菌定殖的动物不能产生IPA，导致增强的T细胞活性和血液中的抗体循环，IPA是一种已知的孕烷X受体（PXR）激动剂，因此这种代谢物的作用机制可能依赖于PXR，这已在肠道内得到证实。因此，肠道微生物代谢产物可以进入循环与AHR结合，限制CNS炎症。
黏液是肠道内多种微生物的能量来源，而黏液降解物对宿主有利也有弊，为了识别降解黏液蛋白的微生物，Xavier和他的同事使用了一种计算方法，该筛选选择梭状芽胞杆菌内的多种生物，其中确实有36种能够在粘蛋白上生长。对这些粘蛋白降解物的进一步测试确定了在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎中具有保护作用的菌株，其中之一就是罗氏杆菌。该生物的基因组测序表明，它含有已知负责产生色氨酸代谢产物的fldA / BC基因位点。罗氏杆菌产吲哚丙烯酸，可以防止肠道通透性，降低炎症反应。
2.3生物胺
微生物对氨基酸的代谢可以通过脱羧作用产生生物胺。这些包括尸碱(来自赖氨酸)，胍基丁胺，精胺，亚精胺(来自精氨酸)和组胺(来自组氨酸)。许多这些生物胺已知对宿主有重要的影响。在诱导脑缺血后向大鼠施用纯化的胍丁胺可显着减少脑梗塞并将神经炎症降至最低，已知微生物群对中枢神经系统健康和发育的贡献，这可能只是微生物群影响中枢神经系统健康的一种机制。组胺是另一种生物胺，最近被证明对免疫系统有好处。纯化的组胺与肠外植体一起培养可抑制IL-18的诱导，证明该代谢物具有抗炎作用。其他研究发现了一种能分泌组胺的微生物，它能降低炎症。人体内4种编码的G蛋白偶联受体识别组胺。组胺受体2（HR2）缺失导致肠道内多种促炎细胞因子的激活。鼠李糖乳杆菌可分泌组胺，以依赖HR2的方式抑制肠道内TNF-α和GMCSF的产生。因此，微生物群对饮食氨基酸的代谢转化对宿主免疫系统产生普遍的影响。
虽然上述大多数功能性代谢物对宿主有一定的益处，但并非所有的微生物代谢物都属于这一类。胆碱是哺乳动物多生物过程所必需的一种胺。肠道菌群对胆碱的代谢产生三甲胺，三甲胺被肠道吸收，在肝脏中进一步代谢成三甲胺- n -氧化物（TMAO），氧化三甲胺水平与糖尿病、动脉粥样硬化、非酒精性脂肪肝和肾功能损害等疾病呈正相关，TMAO注入动物激活NF-κB引起主动脉炎症。此外，肠道内利用饮食胆碱的微生物限制了宿主对胆碱的生物利用度，这在怀孕期间尤其有害，因为胎儿需要大量的饮食胆碱。因此，微生物也可以争夺寄主的营养物质损害寄主的健康。
2.3微生物结构分子
作为一种免疫防御策略，识别微生物特异性表达的分子是感应入侵和消除潜在感染的一种优良机制。宿主免疫系统检测到外来细菌分子后所产生的免疫应答已被广泛研究，是许多区分自我和非自我的范例的基础。但是，共生微生物也表达许多已知的相同外来分子可触发杀菌免疫，可以促进稳定状态的免疫反应。这引发了这样的猜测:也许这些受体中有许多进化了，至少部分进化了，开始对共生微生物产生耐受性。
现在研究的最普通的共生微生物分子是肽聚糖、脂多糖、鞭毛蛋白。肽聚糖可被多种受体识别，包括TLR2、NOD1、NOD2，NLRP3通过己糖激酶和肽聚糖识别蛋白（PGRPs），LPS和鞭毛蛋白分别刺激TLR4和TLR5。这些共生微生物衍生的分子在肠道内大量存在，但也可在血液中循环，已证明对它们致病性感染具有主要免疫力，在某些情况下可诱导对共生微生物的耐受免疫反应。
肽聚糖可以被许多宿主受体识别，许多研究表明阻断小鼠这些受体导致结肠炎敏感性增加，但是，在许多情况下，使用的结肠炎模型的类型或进行实验的设施所得到的结果引起争议。例如，TLR2-缺乏的动物是敏感的对DSS诱导的炎症损伤模型，在相同的模型中给野生型小鼠TLR2激动剂能改善粘膜炎症。然而，在模型中更多的是慢性肠道炎症，如T细胞转移模型的结肠炎，TLR2对疾病的发展没有影响。这些不同的结果可以用不同的模型来解释，一个是由上皮损伤介导的，另一个是由慢性T细胞炎症介导的。然而，不同模型的微生物菌群组成的变化也可能导致这些差异。考虑到结肠炎的部分原因是对共生细菌失去了耐受性，细菌群的组成对疾病的严重程度至关重要。与野生型动物相比，缺少肽聚糖识别受体的动物菌群组成存在显著差异。TLR2−/−(17)、NOD2−/−和PGRP1-4−/−动物都是如此。类似地，突变小鼠缺乏识别鞭毛蛋白或脂多糖的受体也改变微生物结构。虽然宿主免疫系统突变导致的微生物成分差异更多的是一种规律而非例外，但疾病恶化并不总是需要微生物成分的变化。因此，进行共居、无菌移植和/或抗生素干扰以证明微生物群落组成变化的因果关系是很重要的。
虽然共生微生物细胞壁成分似乎在决定肠道内微生物组成方面很重要，但在循环中也发现了共生微生物细胞壁产物。据报道，它们直接引发免疫反应并保护免受感染相关的损害。经抗生素治疗后失去共生微生物，破坏了巨噬细胞内抗病毒免疫的诱导。经抗生素处理的动物经鼻给药合成dsRNA (poly I:C)，恢复了它们抗病毒免疫和清除病毒感染的能力。同样，在循环血液中发现了肽聚糖，并在骨髓中发现了主要的中性粒细胞。无菌小鼠血液中检测不到肽聚糖的水平对肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌的敏感性增加。给无菌小鼠口服肽聚糖恢复中性粒细胞功能，保护小鼠不受感染。这些结果表明，共生细菌提供的有益性信号可以启动体外免疫反应。
鞘脂类是一类独特的膜脂，由长链、饱和、双羟基胺结构组成。这些脂质是哺乳动物质膜的重要组成部分，但也存在于某些细菌和真菌有机体中。细菌鞘脂类主要由拟杆菌门内的生物产生，但也可由真菌壁、酵母菌和念珠菌属产生，有趣的是，不变的自然杀伤T细胞(iNKT)能识别非多态的CD1d糖脂，这表明它们能识别神经系统。拟杆菌大部分与哺乳动物宿主有关；无菌小鼠结肠固有层iNKT细胞增多，无菌动物与脆弱芽孢杆菌的单一关联可使该种群数量减少到与SPF小鼠相同的水平。无菌小鼠中脆弱芽孢杆菌中参与鞘脂类合成的酶的缺失并没有减少iNKT细胞的数量，这表明细菌鞘脂类对宿主iNKT细胞数量有负向调节作用。肠道内过量的iNKT细胞可能在肠道疾病期间对宿主有害。用纯化的脆弱芽孢杆菌鞘脂处理动物可延缓动物结肠炎的发展，这表明细菌鞘脂具有有益作用。
多糖A (PSA)是脆弱芽孢杆菌的八种多糖之一，但它也分泌在外膜囊泡，在那里它可以被传递到宿主细胞。多项研究表明，PSA可作为TLR2的激动剂，并可诱导耐药反应，使用纯化的PSA可以保护动物免受肠道结肠炎和多发性硬化症的困扰。已知脆弱芽孢杆菌与肠隐窝密切相关。脆弱芽孢杆菌的PSA被破坏后，无法诱导宿主Tregs，细菌也不能再与肠上皮结合，表明在这个生态位中，Treg对脆弱芽孢杆菌的定植很重要。PSA是一个强大的治疗潜力的例子，可以通过对共生生物的详细研究来发现。在患有IBD的个体中发现了编码识别真菌细胞壁成分的蛋白质基因内的多个多态性，包括Dectin-1和Card9基因。然而，NOD2突变是克罗恩病患者中最常见的突变。NOD2由肽聚糖刺激，大多数研究集中在NOD2识别肽聚糖。然而，也有报道称NOD2会受到真菌甲壳素的刺激，而甲壳素是大多数真菌有机体的基本细胞壁成分。几丁质对NOD2的刺激可产生抗炎的IL-10产物，提示真菌生物通过NOD2传递的信号可以引起肠道内的致敏反应。真菌细胞壁甘露聚糖也具有高度免疫刺激性，易于靶向多种C型凝集素和TLR先天免疫受体。最近，发现真菌甘露聚糖可以充分治愈严重的结肠炎，并增强对流感抗生素治疗小鼠的敏感性，这些过程在需要TLR4。真菌也可以表达特殊的多糖，可以影响宿主的反应。新生隐球菌表达一种免疫抑制多糖胶囊，包括葡萄糖醛酸氧甘露聚糖(GXM)和半乳糖甘露聚糖(galactoxylomannan, GalXM)。GXM和GalXM都具有多种抗炎特性，包括抑制TLR4信号传导和促进FasL巨噬细胞分泌，促进T细胞凋亡。虽然人们广泛地研究新型细球菌，它是一种导致免疫缺陷患者高死亡率的病原体，但它很少在健康个体中诱发疾病。考虑到新型细球菌在环境中普遍存在，而且很可能经常被个体遇到，它可能会影响宿主的稳态反应。事实上，GXM最近被发现在败血症模型中具有治疗作用。因此，生活在粘膜表面的真核生物也会直接影响宿主的免疫。
虽然人们已经做了很多工作来解释肠道微生物是如何影响宿主的，但仍有很多工作要做。来自不同王国的数百种不同物种，对它们之间发生的相互作用以及对疾病状态的后果知之甚少。考虑到微生物对人类健康的重要性，许多疾病的治疗很可能会在我们自己的胃肠道中找到。
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