Molecular Cell |研究人员发现蛋白质切换功能以调节DNA复制

Madison Adolph博士(左)，David Cortez博士(左)和Archana Krishnamoorthy正在研究DNA复制的基本过程。来源:苏珊Urmy

一种蛋白质。一种作用机制。这是两个生物学上相反的效果。

David Cortez博士是生物化学的教授和主席，他的团队最近发现了蛋白质RADX，他说:“这在概念上是意想不到的和有趣的，蛋白质改变了生物功能，而实际上不改变它正在做什么。”

Cortez是Richard N. Armstrong博士，生物化学创新主席，他和他的同事在几年前第一次发现了RADX，并将其与细胞在DNA复制过程中对损伤部位的反应联系起来。现在，在《分子细胞》杂志最近发表的两篇论文中，研究人员已经阐明了RADX的作用以及它是如何作用的。

RADX工作于被称为复制叉的DNA合成位点，Cortez的团队之前发现它在这里调控一个被称为“叉反转”的过程。当DNA复制机制遇到问题并倒车时，就会发生分叉反转，就像有东西挡住了轨道的火车一样。

“当复制过程中出现DNA损伤或任何问题时(这在每个细胞分裂周期中都会发生)，分叉反转是细胞用来回应损伤的一种方式，”Cortez说。但如果没有损伤，复制叉不应该停止或逆转。

在博士后Madison Adolph博士和研究生Archana Krishnamoorthy领导的研究中，研究人员现在已经发现，根据“轨迹”的条件，RADX对复制叉有不同的影响。在非应力细胞(没有损伤或麻烦)，RADX防止分叉反转;在应激细胞中，它促进分叉反转。

Cortez说:“RADX只确保火车在该停的时候停下来并倒车，而叉子则是倒车的。”

新的发现推翻了Cortez团队之前开发的描述RADX功能的部分模型。Cortez说，早期的模型关于RADX防止叉子反转是正确的，但这需要一个概念上的飞跃，理解相同的蛋白质可以防止和促进叉子反转，取决于细胞条件。

科尔特斯赞扬了阿道夫和克里希纳莫西不断质疑实验室提出的模型。

“他们不怕不断测试模型，推翻我们实验室创立的教条，”他说。“我们的数据是正确的，但我们必须修改我们对它的解释。这就是科学。”

研究人员通过与另一种名为RAD51的蛋白质结合，发现了RADX如何工作的机制细节，这需要在谨慎控制的水平上引起分叉逆转。这个复杂的过程是DNA复制和细胞分裂的基础。

“在地球上每一个生物的细胞分裂周期中，DNA合成都必须开始和结束，”科尔特斯说。“如果做得不对，就会导致突变，导致癌症、发育障碍和各种各样的问题。

“细胞有一层又一层的调控，因为DNA合成是如此重要。RADX就是其中一层。它对分叉反转的整个有趣机制进行了微调，以确保它只在应该发生的时候发生，这样DNA合成就完整而准确了。”

这个新发现也增加了该小组之前的发现，即RADX在细胞对癌症化疗的敏感性中发挥了作用。Cortez说，RADX和BRCA2(由与乳腺癌和卵巢癌风险相关的基因编码的蛋白质)竞争与RAD51上的同一个位点结合。“我们的体外数据显示，RADX影响对治疗的反应，但我们不知道患者发生了什么。还有很多东西需要学习。”

参与研究的还有范德比尔特大学的塔哈·穆罕默德、斯瓦蒂·巴拉克里希南博士和沃尔特·查津博士，以及哥伦比亚大学、法国马赛癌症研究中心和圣路易斯华盛顿大学的合作者。

7月15日《分子细胞》杂志的封面上有一幅由Krishnamoorthy绘制的插图，描绘了重塑复制叉的“一部分”的艺术表现。

More information: Shashank Hambarde et al, EXO5-DNA structure and BLM interactions direct DNA resection critical for ATR-dependent replication restart, Molecular Cell (2021). DOI: 10.1016/j.molcel.2021.05.027

Journal information: Molecular Cell

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