从肥胖到心衰，看 GIP/GLP-1 双受体激动剂治疗新方向！
心力衰竭（HF）是许多心血管疾病的终末阶段，严重威胁患者的生命健康。根据左心室射血分数（LVEF），HF 主要分为三类：≤ 40% 的是射血分数减低的 HF（HFrEF），40%～49% 的是射血分数中间值的 HF（HFmrEF），≥ 50% 的是射血分数保留的 HF（HFpEF）。
其中，HFpEF 约占 HF 的 50%。近年来，由于人口老龄化加剧、肥胖率升高等原因，其发生率和患病率一直呈显著增加趋势，且发病多见于高龄、女性、肥胖以及高血压患者。
纵向研究表明，体质指数（BMI）越高，患 HFpEF 的风险越大，除 BMI 之外，腰围（WC）和腰臀比（WHR）等身体测量指标也与 HFpEF 有关[1]。
虽然 HFpEF 发病机制目前尚未能完全明确，但对其认识已经逐步从单一疾病转向为多种不同发病机制参与的临床综合征。因此，了解该病现有认识及其治疗手段是非常有必要的。
本次，丁香园特别邀请到复旦大学附属中山医院心内科的周京敏教授，分别针对 ① GIP/GLP-1 双受体激动剂作用机制， ② HF 主要类型有哪些，各自的发病原因及治疗现状， ③ HFpEF 临床流行病学特点， ④ 肥胖与 HFpEF 的关系， ⑤ GIP/GLP-1 双受体激动剂在 HFpEF 中应用这五个方面进行了详细介绍。
希望周教授的完整精彩分享能为大家的临床实践提供帮助！
不方便看视频的小伙伴，本次采访的文字内容，我们也整理在下方：
Q1：GIP/GLP-1 双受体激动剂与 GLP-1 受体激动剂有何区别？指南推荐情况如何？
周教授：上世纪 60 年代，有研究发现肠道会产生一种促进胰岛素分泌的物质，即 GLP-1 激动剂。它对血糖、血脂的代谢，甚至血压的调节，都有非常好的作用；同时，可以减轻体重。在这些作用的综合影响下，可以减少心血管事件。所以，目前欧美国家的指南都将其作为糖尿病治疗的推荐药物，尤其是用来减少心脑血管事件。
相较于 GLP-1 激动剂的单药治疗，GIP/GLP-1 双受体激动剂的协同减重效果更加优越，并对血脂、血糖的代谢等起到改善作用。肥胖会导致血压升高、水钠潴留，并有促炎作用，这些都和心血管疾病都存在一定关联。因此，更好地减重效果也意味着 GIP/GLP-1 双受体激动剂的协同作用可以更好地改善心血管事件的发生。
Q2：HF 主要类型有哪些，各自的发病原因及治疗现状如何？
周教授：心力衰竭是很多心血管疾病的终末阶段，会导致很多严重的后果。按照射血分数的数值，通常把心力衰竭分为射血分数降低的心衰和射血分数保留的心衰。
射血分数降低的心衰：患者会心脏扩大，射血分数降低。这一类患者可以用 RAAS 抑制剂、β- 受体阻滞剂来改善预后。近年来也有研究发现，沙库巴曲缬沙坦可以同时作用于 RASS 系统和利钠肽系统，对心衰预后有更好的改善作用。
射血分数保留的心衰：这一类心衰的机制到目前为止还未被完全阐明。目前观点认为它的发病和系统的炎症有关。而炎症的发病受多因素影响，如高血压、糖尿病、肥胖，甚至不运动等都会导致系统性炎症的发生。所以，针对这一类心衰患者的治疗存在几个亟待解决的问题：如何减轻体重？减重是否能够改善系统炎症？是否能发挥更多的作用？
Q3：HFpEF 的流行病学特征如何？
周教授：射血分数保留的心衰多见于老年群体和女性群体，也容易发生在高血压、肥胖、糖尿病患者中。随着人口老龄化，高血压、糖尿病、肥胖患病率越来越高，这一部分人群发生射血分数保留心衰的风险也会越来越高。从流行病学来讲，这一类心衰的患病人数会越来越多。
相对而言，射血分数降低的心衰近年来发生率没有明显提高，甚至有降低趋势。这得益于目前对心肌炎的及时识别和治疗，以及对心肌梗死的及时诊断和治疗，都降低了心衰发生的风险。因此，从流行病学而言，这两种类型的心衰之间存在较大差异。
Q4：肥胖在 HFpEF 中扮演什么角色？二者的关系如何？
周教授：肥胖是心衰的危险因素，尤其是射血分数保留心衰的危险因素。目前观点认为肥胖导致心衰发生的机制主要是利钠肽的保护作用减弱、脂肪相关激素水平的改变及炎症反应 。
利钠肽减少的原因主要包括 3 个方面：肥胖人群的脂肪组织中， ① 内啡肽酶活性升高，导致利钠肽降解增加；② 利钠肽的清除受体 C 受体高表达；③ BMI 越高，利钠肽产生越少。激素的改变主要包括脂联素水平、瘦素水平等的改变。此外，肥胖患者多有合并糖尿病、高血压的情况，因此会有心脏负荷增加，水钠潴留的情况产生。
在以上这些因素的共同影响下，心衰就可能发生。这也提示我们肥胖是心衰，尤其是射血分数保留心衰发生的非常重要的因素，需要对肥胖引起重视并积极干预。
Q5：GIP/GLP-1 双受体激动剂治疗肥胖相关 HFpEF 的潜在益处有哪些?
周教授：以往的研究发现 GIP/GLP-1 双受体激动药物能够带来更好的减重作用。减重即消除肥胖。有研究发现，双受体激动可以带来 15 公斤左右的减重效果。这种减重作用有助于减少系统性炎症，改善利钠肽系统的代谢，以及稳定血压、血糖。换而言之，双受体激动剂带来的显著减重效果，会对这一类心衰患者产生非常好的助益。
由中国科学院葛均波院士牵头的 GIP/GLP-1 双受体激动剂 tirzepatide 治疗肥胖相关 HFpEF（SUMMIT）研究是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床研究，已于 2021 年 4 月启动，该项目全球预计入组 700 例肥胖（BMI ≥ 30 kg/m2）伴 HFpEF 患者（中国预计入组 52 例），目前已完成临床注册。期待GIP/GLP-1 双受体激动剂能为肥胖相关 HFpEF 患者带来福音。
内容策划：杨琤韵
内容审核：陈晓慧