应该知道的生存分析参数(收藏贴)
在做生信分析的时候,尽管各种分析多到让人眼花缭乱,但是最重要的无外乎表达差异和生存参数,其余都是点缀。表达差异是前提,但是光有表达差异还不行。若A基因在肿瘤和正常组织中表达有差异,但是不影响生存参数,那么A基因极有可能是乘客基因(passenger gene),而非驱动基因(driver gene),与肿瘤的发生、发展关系不大。
如果A基因在肿瘤和正常组织中表达有差异,同时影响生存参数,那么我们推测A基因有driver gene的潜在可能。也就是说A基因与肿瘤发生、发展存在相关性,但是这种关系只是相关而已。比相关关系更进一步的是因果关系,一旦明确就是科研中很牛逼的发现,比如p53、HER2等突变引起肿瘤就是这个道理。
有果友提问,TCGA数据库中有一个生存终点是PFI progression free interval,请问它和PFS progression free survival是同一个指标吗?我觉得这是一个非常好的问题。
生存分析(survival analysis)主要用来处理发生时间对事件影响的二分类结局变量,不仅考虑事件是否出现,而且考虑事件出现的时间长短,因此这类方法也称为事件时间分析(time-to-event analysis)。生存分析的资料常分为终点事件(一般指死亡)和删失(其他生存结局)两类,其特点有:① 同时考虑两个变量:生存时间和生存结局;② 通常含有删失数据;③通常不服从正态分布。
在生信数据库中,我们经常遇到的生存指标有总生存期 (overall survival, OS),无进展生存期(progression free survival, PFS),有时还会遇到疾病特异性生存期 (disease specific survival, DSS),无病生存期 (disease free survival, DFS)等。想想也是,疾病治疗后的结局无外乎①痊愈;②进展;③复发;④死亡。其中进展和复发容易混淆。
总体生存期(OS):从观察开始(与治疗与否无关)到受访者死亡的生存期。只关心是否死亡,不关心原因。OS被认为是肿瘤临床试验中最佳的疗效终点,是首选终点。优点是记录方便,缺点是随访期较长。5 年生存率指某种肿瘤经过各种综合治疗后,生存五年以上的患者比例。肿瘤患者治疗后,一部分复发转移、一部分死亡,一部分生存。80%复发转移常发生在根治术后3年内,10% 左右发生在5年内,5年后再次复发概率很低。因此,5年生存率最为常用。
无进展生存期(PFS):疾病经过治疗后没有出现进一步恶化的生存期。结局指标是发生恶化或死亡。【发生恶化】往往早于死亡,所以PFS短于OS。PFS改善包括【未恶化】和【未死亡】,详细地反映临床获益。PFS评估还包括死亡,更好地反映药物毒副作用,因此与OS有更好的相关性。如果评估PFS时,发现大部分患者不是死于肿瘤,需要用另一个评估指标--TTP。
无进展间期(Progression‐free interval, PFI)是观察开始至疾病复发的时间,与PFS不同,主要用于病人分类(PFS用于疗效评估)。PFI was measured from the date of randomization of primary treatment to the time of disease recurrence. PFI is an interval and has the advantage to be not censored as PFS (Progression free survival). PFI is used for patient classification and not for survival analysis.
疾病进展时间(time to progress, TTP),即从观察开始到肿瘤发生(任何方面)进展的时间。TTP 主要记录疾病「恶化」,不包括「死亡」,考虑的是肿瘤活性,因而当多数死亡事件与肿瘤无关,TTP是一个可被接受的终点。与PFS 一样,评估所需样本量小,随访时间短于 OS。(存在的问题,如果受试者在恶化前就已经死亡,那么一定观察不到他的TTP,这时记录的 TTP 是不完整的,统计学上叫做 censoring(删失),这时对于缺失数据的处理和数据的截止时间决定就比较困难。)
治疗失败时间(time to treatment failure,TTF),即由观察开始至退出试验,退出原因可能是患者拒绝、疾病进展、患者死亡、不良事件等。由于不单单展现药物疗效,因而不建议用于疗效确认性试验。TTF是一个具有综合特性的指标,所以,可造成为了达到毒性的降低,而潜在影响了预期疗效的产生。
无病生存期(DFS):从观察开始至疾病复发或患者死亡的时间,不关心死亡原因。DFS常用于根治性手术或放疗后辅助治疗的研究,目前是作为乳腺癌辅助性激素治疗、结肠癌辅助治疗以及乳腺癌的辅助化疗的主要审批基础。疾病复发就需要认真的随访,而记录同样比较困难,且肿瘤患者常有合并症容易干扰 DFS 的判断。当患者死于院外时,没有预先记录肿瘤进展情况,此时又往往不能尸检,无法确定复发情况。
疾病特异性生存期(DSS):结局指标为由特定疾病导致的死亡,反映特定疾病的临床获益。只统计由特定疾病直接导致的死亡,治疗过程中由其他原因导致的死亡不计再内(the percent of people who died from a specific disease in a defined period of time. Patients who died from causes other than the disease being studied are not counted)。但患者的死因经常并不容易明确。
其余生存参数还有很多,涉及复发、转移、远端转移、进展等。
无复发生存期(relapse-free survival,RFS)指初次手术至最早出现复发证据的时间,也称为无病生存时间 (disease-free survival time) 和无事件生存时间 (event-free survival time)。Relapse-free survival was defined as the time from random assignment until first recurrence (loco, regional or distant metastasis) or death due to any cause, whichever was observed first. Relapse-free survival is defined as any disease recurrence (local, regional, or distant), but death is censored (not included).
Recurrence Free Survival is defined as the time interval between the day of reference in the study (date of randomization, date of diagnosis, etc.) and the date of local relapse/recurrence or regional relapse/recurrence or death (all causes) whichever occurs first.(观察开始至原位或局部复发证据)
无复发间期 (recurrence-free interval, RFI),指观察开始至同侧或原位及同侧远端无复发证据的时间,recurrence-free interval signifies time from random assignment or registration until invasive recurrence in the ipsilateral breast or locoregionally, at a distant site, or death from breast cancer.
无远处转移生存率(DMFS, distant metastasis-free survival)
进展后生存率(PPS, post-progression survival)
当然生存参数还有很多,都是有指南可参考的。这里仅是芒果的观点,作为参考。