国内首个小分子基因剪接剂上市，挑战全球最昂贵药物
6月16日，中国国家药品监督管理局正式批准罗氏小分子利司扑兰口服溶液（Evrysdi）上市，用于治疗2月龄及以上患者的脊髓性肌萎缩症（SMA）。
利司扑兰是全球以及中国首个获批治疗SMA的口服药物。目前，针对SMA共有3款治疗药物，诺华的基因疗法Zolgensma以超210万美元的价格位居全球最昂贵药物榜首，Biogen反义疗法诺西那生是2020年最畅销的SMA药物，随着罗氏小分子利司扑兰的上市，SMA领域格局或将发生改变。
小分子势起，挑战先进技术药物
2018年5月，国家卫生健康委员会等五部门联合制定《第一批罕见病目录》，共收录121种疾病，脊髓性肌萎缩症（SMA）便是其中之一。作为第二常见的婴幼儿致死性常染色体隐性遗传疾病，SMA发病原因主要是由运动神经元存活基因1（SMN1）的缺失或突变，导致全身功能性SMN蛋白表达不足，进而影响患者的运动、呼吸、吞咽以及脾脏、心脏、胰腺等多器官，甚至威胁生存。SMA新生儿发病率约为1/10000~1/6000，人群携带率为1/72~1/47，具有种族差异性；中国尚无大规模的研究数据，估计的人群携带率为1/83~1/42（脊髓性肌萎缩症的临床实践指南，中华医学会）。
Biogen的诺西那生是最早上市的SMA治疗药物，在实现连续三年的增长之后，在2020年显示下降趋势，COVID-19国际大流行或许是其中的客观因素。即使如此，诺西那生仍然是三个上市药物中2020年销售额最高的药物。当然，罗氏的小分子药物Evrysdi于2020年8月上市，销售额自然不能相提并论，诺华的Zolgensma超高治疗费用也造成支付难题。
不过，这些问题也在逐步解决中。出于昂贵的治疗费用考虑，诺华为鼓励保险公司承保Zolgensma，允许部分保险公司在5年内以每年42.5万美元进行分期支付，这一措施无疑推动了Zolgensma的销售增长。Evrysdi相继在欧盟、中国和日本获批上市，3款药物在相同的市场环境中将开启直接的竞争。
根据3家公司今年的Q1财报数据，诺西那生是唯一出现销售额下滑的药物，尽管在美国之外的市场仍保持增长。但是，随着Evrysdi在欧盟和中国的上市，诺西那生能否保持增势仍不确定。
随着国内对创新药的重视，以及国家和医保相关的配套政策，对于创新药的支付环境和接受度也在向好。利司扑兰国内上市或许不会对全球格局产生重大影响，但对于诺西那生而言，可能会进一步降低其销量。根据医药魔方IPM数据，诺西那生国内销量2020年实现扩增，达到4.3千万元。
注：单位为百万人民币
诺西那生采用鞘内注射，药品一旦从冰箱取出复温后必须及时使用。对于发病常处于婴幼儿的患者而言，不仅腰穿操作要求高，术中麻醉和术后并发症，如恶性高热、感染、肾毒、急性严重血小板计数降低等更是增加了潜在危险因素。当然，维持治疗每4月给药一次，但相对于术中的紧张情绪和术后管理，或许每日口服一次也不会令患者反感。
市场竞争，药品价格也是重要决定性因素。参考国外治疗费用，利司扑兰的年费用超过30万美元，高于诺西那生国内维持年治疗费用，这或许是国内暂时无法接受的价格。诺华拥有全球最昂贵药物Zolgensma，或许出于成本和竞争优势的考虑，也在推进利司扑兰相似的小分子候选药物Branaplam的临床研究。
传统不落后，疗效最重要
小分子相较于基因治疗、反义疗法无疑是传统手段。但是，本质上3款药物都是通过调节基因表达，提高患者体内功能性SMN蛋白水平。
6月18日，诺华在2021 年欧洲神经病学学会 (EAN) 虚拟会议上更新了Zolgensma临床Ⅲ期中两队列最终结果。Zolgensma是FDA率先批准的基于腺相关病毒载体的一次性静脉输注基因疗法，适用于治疗2岁以下患有脊髓性肌萎缩症 (SMA) 且运动神经元存活基因 1（SMN1）中存在双等位基因突变的儿科患者。更新的数据显示，在SPR1NT 两拷贝队列中，所有症状前接受过治疗的儿童 (14/14，100%)， 在14个月大时没有任何类型的呼吸支持下达到生存的次要终点，并且完成独立坐立≥30 秒的主要终点；11名患者 (79%) 可以独立站立，9名患者 (64%) 可以独立行走。几乎所有患者 (13/14) 在18个月时都达到了额外的次要疗效终点，即适合年龄的体重维持、无需非口服喂养支持。
在Zolgensma的STR1VE-EU治疗研究中，大多数儿童 (27/32, 82%) 实现了1型SMA自然病程中未观察到的发育运动里程碑。77%患者实现了头部控制，16名患者(49%)实现独自坐立≥30秒，包括所有达到独自坐立≥10秒主要终点的14例患者。2名患者在辅助下站立，1名患者在18个月时可以自行爬行、站立和行走。安全性方面，1名患者经历了严重的缺氧缺血性脑损伤和呼吸窘迫，并导致死亡，根据尸检结果认为与Zolgensma治疗无关。33名患者中有32 名至少发生过1次 AE，其中6名经历了13起由研究者得出的与Zolgensma相关的严重不良事件。
6月10日，Biogen也在Cure SMA 2021会议上公布了一项诺西那生的长期疗效的新数据。诺西那生已被批准用于治疗患有脊髓性肌萎缩症 (SMA) 的婴儿、儿童和成人患者，并在 50多个国家/地区上市，并有多项临床研究仍在进行。一项NURTURE研究分析显示，儿童在出现症状前开始使用SPINRAZA 治疗，92%的婴儿约4年后仍保持吞咽能力。在 SHINE研究中患有迟发性SMA的儿童和青少年，SPINRAZA的长期治疗可改善步行距离并减少疲劳。
罗氏在今年4月份，也更新了一项全球Ⅱ/Ⅲ期临床（FIREFISH）研究PART 2部分的2年数据，评估Evrysdi (risdiplam) 在1-7个月有症状的1型脊髓性肌萎缩症 (SMA)婴儿患者中的疗效和安全性。该研究的主要终点是婴儿在第12个月时能够在没有支撑的情况下至少坐立5秒的百分比。数据显示，接受 Evrysdi治疗的婴儿表现出在没有支撑的情况下坐立至少5秒和30秒的能力有所提高。24个月的数据显示，从第12个月开始持续改善，61% (25/41，vs 29%) 患者能够在没有支撑的情况下坐立至少5秒，44% (18/41)患者根据评估量表，能够在没有支撑的情况下静坐至少30秒。安全性方面，最常见的不良事件是上呼吸道感染 (54%)、肺炎 (46%)、发热 (44%)和便秘 (29%)等。
每一位孤胆勇士都值得敬佩
2021Q1的数据显示，Zolgensma销售额同比增长81%，Evrysdi接受治疗的患者人数增长50%以上达到1600人，而诺西那生销售额却同比下滑约7%。可以说，Zolgensma和Evrysdi都显示了不错的增长趋势，而Zolgensma的价格优势使销售额达到3.19亿美元；但是，两个药物中，Evrysdi治疗的患者数量并没有处于劣势。
当然，市场格局的变换涉及众多因素，包括药物价格、疗效和安全性、给药方式等，甚至外界的环境因素也会产生重大影响，如医保支付、COVID-19大流行等。随着Zolgensma和Evrysdi全球上市，特别是可以唯一居家给药的Evrysdi口服溶液制剂带来的便利性，脊髓性肌萎缩症 (SMA)治疗格局或将发生改变。但是，对于每一个有勇气和能力在罕见病领域开展探索的企业而言，无论其市场规模如何，都应值得被尊重。