急性肾损伤伴咯血与滥用药物
俞雨生点评
这是我国木通中毒患者的诊治的艰难过程的首次系统报道，原文发表在1998年《CNDT》上。虽然此病案已过二十余年，但它对我国肾脏病专业全面认识马兜铃酸(AA)肾病贡献巨大。
本例患者的肾脏病变并不复杂，但由于其本人心急乱投医，误服了中药偏方后使得病情复杂起来，除了原本的肾脏病症状加重外，又相继出现了咯血、肾功能急骤恶化，由于病情进展快速而差点丢了性命。全面回顾本例患者的诊治过程，使大家深刻地认识到马兜铃酸(AA)肾病危害性，从而也大大提高了临床大夫对含马兜铃酸(AA)药材的警觉性。正是从此例患者为起点，我院在黎磊石院士及刘志红院士的领导下开始了对马兜铃酸肾病的重点研究。大量的研究证据促使中国药典将含有马兜铃酸成分的关木通从中药药材中撤出外，2000年版药典和国家药品标准还进一步明确广防己、青木香、天仙藤、马兜铃、寻骨风、朱砂莲等药材因富含马兜铃酸而被限制使用。
本公众号中有大量临床一线的大夫，他们向我反映希望能定期分享一些临床罕见病例，尤其是这些复杂病例的诊治过程。本例患者的诊治过程正如文中所及那样病情错综复杂，疾病病因诊断如同大海捞针毫无方向，正是从一些看似不起眼的地方发现了线索，使疾病的诊断、治疗出现了转机。为此，本人深刻地体会到一个临床大夫的工作重点是多观察病人，只有深入临床第一线才能发现疾病的线索，准确地诊断疾病及制定有针对性的治疗方案，同时还能获得大量书本上得不到的知识，加速自身的进步，毕竟临床医学是一门综合科学，需要大量的实践知识做基础。
急性肾衰伴咯血与滥用药物
患者信息
姓名：徐XX，男，年龄：31岁 ，因“浮肿、少尿、血肌酐升高1月余伴咯血4天”，住院时间：1998年1月08日至2月19日
基本病史
现病史
既往史，个人史，家族史
无特殊。
入院后查体
尿液检查
24h尿蛋白定量4.33g；尿常规示尿蛋白3+，尿红细胞计数183万/ml↑，多形性，尿白细胞偶见； 肾小管指标示尿NAG酶83.3U/g*cr，RB蛋白0.66mg/L，尿C3 2.43 m g / L，α2-巨球蛋白2.59mg/L。
辅助检查
血常规
血生化
总蛋白 33.3g/L，白蛋白 19.2g/L，球蛋白14.1g/L，谷丙转氨酶 196 U/L，谷草转氨酶 244U/L, 尿素氮26.1mmol/L, 肌酐 987mol/L，血钾4.5mmol/L，血钠135mmol/L, 血氯98mmol/L , 血钙 2.0mmol/L, 血磷 2.4mmol/L,二氧化碳 26.1mmol/L。
免疫学指标
淋巴细胞亚群
CD4+T细0.275×10*9/L, CD8+T细胞 0.257×10*9/L。
尿液检查
24小时尿蛋白定量 0.97g/24h (尿量280ml) ；尿蛋白谱: 分子量大于7万者12.1%,6～7万64.0%;4～6万18.4%,6千～2万5.5%；肉眼血尿，尿RBC2.45×10*11/L，均一型；管型1×10*6/L,透明管型10%,粗粒管型70%,细粒管型20 % ,白细胞少见；NAG酶40.2U(g·Cr)(正常<16.5U/g·Cr)；禁水禁食13h尿渗量210 Osmmol/kg·H2O。
病原学检查
血培养未生长细菌、真菌；
血结核分枝杆菌DNA及巨细胞病毒 (CMV)- RNA均阴性；
痰为白色粘痰中伴有暗红色血块，多次痰细菌培养 , 真菌培养阴性；
痰结核分枝杆菌 DNA及巨细胞病毒(CMV)-RNA均阴性；
痰含铁血黄素阴性。
胸部X片
右下肺野及肺门旁见大片状模糊阴影，心影增大，两侧胸腔积液。（图1）
其他
双肾超声: 双肾增大 (左肾 122mm×58.6mm × 64mm , 右肾 122mm× 53.4mm×65mm) , 大量腹水。
心脏超声示少量心包积液 , 轻度三尖瓣返流。
肠系膜上动脉 , 双侧肾动静脉 , 双下肢髂血管和股动静脉彩色多谱勒未见血管内血栓形成和栓塞。
心电图: 正常。
病情分析与诊断
患者入院时主要表现以下问题:
① 脏的病理改变与临床症候群明显不符,院外肾活检仅为肾小球微小病变,但患者肾脏临床上除表现肾病综合征外,合并有持续性肉眼血尿及肾功能不全,血肌酐 高达1000μmol/L以上;
②不断咳嗽咯血，为暗红色血块,每日约100～200ml，伴肺部感染 ;
③心衰症状突出,双肺闻及湿啰音,胸片示心影明显增大,肺水肿；
④临床用药复杂,除大量抗生素、激素外,服用过中药偏方及使用抗凝剂。
临床上表现为肾脏病合并咯血的疾病虽然很多,但以肾病综合征起病,同时又伴有肾功能急骤减退及咯血的疾病并不多见。鉴于患者为年轻男性,病情进展迅速,故首先考虑肺出血肾综合征 (GPS)和系统性血管炎。
肺出血肾综合征 (GPS)
是一组以侵犯体内小血管基膜 (尤其是肾脏和肺部血管 )为特点的综合征。这类疾病的共同特点是多脏器损害,尤其是肺部与肾脏损害突出。肺部病变：咳嗽、咯血、上呼吸道感染、发热，可合并皮疹、关节痛等症状。肾脏改变则以红细胞尿及红细胞管型尿突出,病程中可以有中等量的蛋白尿,而且体内可以找到A-GBM抗体。肾小球的病理改变则以大量的新月体形成及免疫球蛋白呈线状沿肾小球毛细血管沉积为特点。
系统性血管炎
其特点是病变大多是局限在动脉、小动脉、 毛细血管或 (及 )小静脉等任何一种细小血管 , 尤其以肾小球和肺泡毛细血管较容易受累。 这类血管炎的共同病理损害特征是受累脏器的血管呈局灶性纤维素样坏死 , 大量的白细胞浸润以及白细胞聚集。 肾脏则以坏死性肾小球肾炎伴有新月体形成为主要特征 ; 肺脏的损害, 大多为肺泡毛细血管、动脉、小动脉、静脉和小静脉的坏死性炎症 ,病变常常累及到小支气管 , 且炎症可向慢性化演变 , 如间质纤维化、机化性肺炎、支气管炎。另一个重要特征是体内可以找到抗中性粒细胞胞浆抗体 ( ANCA) , 故又将这类以微小血管损害为主的病理改变称之为 ANCA相关性血管炎。
鉴别诊断
GPS：绝大多数 GPS以肾炎综合征为主要临床表现,肾功能也是呈缓慢减退,血肌酐很少在数周超过 800μmol/L。GPS咯血呈肺泡性 , 即血与痰相互融合 , 或是大口咯血 , 很少合并有血块。由于是肺泡毛细血管出血 , 大量的血细胞碎片可以被巨噬细胞吞噬 , 故在患者的痰中可以找到含铁血黄素细胞。抗GBM抗体阳性。
系统性血管炎：系统性血管炎的肺出血则除了肺泡性出血外 , 有时也伴有血块。但是,大多数患者胸片可见结节状的阴影 , 而且血液中可以有ANCA 或其它自身抗体的存在。
系统性红斑狼疮：男性患者皮肤、关节病变很少出现，心、 肺、 肾以及中枢神经系统的病变较女性患者更为突出，自身抗体及补体正常基本排除。
纵观该患者整个病程 , 初期以肾病综合征起病 , 随着蛋白尿及少尿的加重 , 肾功能逐渐恶化 , 故肾前性因素的影响不可忽视。 更值得注意的是 , 患者的咯血症状几乎与肉眼血尿同时出现 , 而且咯血中含大量血块 ; 多次查痰未找到含铁血黄素细胞。 此外 , 患者咯血症状是出现在心慌、 胸闷、气急、不能平卧等临床现象之后 , 而且胸片可见肺门阴影增大 , 心界向两侧扩大 , 两侧胸腔有中等量的积液 , 肺间质并未见明显改变。 所有这些均无法用 GPS 、 ANCA或SLE来解释。同时多次查血液A-GBM、ANCA及其它自身抗体检查均呈阴性 , 因此在临床上排除了此类疾病的可能性。
分析患者的临床症状及胸片, 患者存在心衰、肺水肿合并肺部感染。 这些改变是否是导致肾功能衰竭及肺咯血的直接因素也曾引起我们重视。因为患者在治疗过程中长期使用大剂量的免疫抑制剂 , 入院后检查免疫状况低下,外周血CD4+,CD8+明显下降, 有时也有深黄色浓痰。所以 ,也有可能是心衰、肺水肿及肺部感染导致的咯血, 而持续少尿和严重水肿等肾前性因素又可以加剧心衰症状及肾功能急骤减退。 所以在治疗上除了迅速减撤强的松外, 并予以积极抗感染治疗, 同时加强透析减少体内的容量负荷 , 改善心功能状态。
入院后即行无肝素血透 , 每周三次 , 每次透析脱水约3kg, 一周后患者体温恢复正常 , 浮肿及腹水明显消退 , 体重从 67 kg 降至52 k g , 胸闷气促缓解 , 可平卧及自由活动 , 肝颈静脉回流征阴性。复查胸片心影明显回缩 ,胸腔积液吸收 , 两肺阴影消失（图2）。 但患者咯血及肉眼血尿症状仍无明显改善 , 每日咯血量仍在200m l左右。这就排除了心衰、 肺水肿等导致的咯血及少尿现象。
咯血原因分析
观察到该患者在每次抽血后 , 血液很难凝固 , 针尖部位常常有渗血或紫斑 , 从而使我们高度怀疑患者可能存在有凝血功能障碍。因为在外院的诊治过程中 , 一度因怀疑有肾静脉血栓 , 而反复使用过阿斯匹林、尿激酶、 低分子肝素及华法令等抗凝溶栓类药物 , 咯血和肉眼血尿等症状均出现在用药后。 通过大量的凝血系统方面的检查 , 发现试管法凝血时间明显延长 ( 20 min以上 ) , 证实了我们的判断。
至此 , 采用凝血酶原激活剂行止血治疗, 4 天后肉眼血尿消失 , 一周后咯血渐止。 复查试管法凝血酶原时间、纤维蛋白原、 APTT均恢复正常。但患者的肾脏损害并未见改善 , 说明凝血障碍与肾脏损害是两个完全不同病因所致。
原发病诊断的必要性
免疫组化:5个肾小球，荧光染色系膜区及血管袢有IgG、C3弥漫性沉积,IgM在系膜区呈局灶性颗粒状沉积;肾小管基膜仅有C3沉积。
光镜下肾小球病变的变化不大,而肾小管的损害明显加重。纵观整个肾脏切片,无论是肾小球还是肾小管,炎性病变均不突出。但是,肾小管尤其是远端小管坏死性改变显著。
18个肾小球无分叶及硬化,肾小球细胞数90～100个/球,系膜细胞、基质轻度增殖,系膜区增宽,袢无闭塞。囊壁无病变。PASM染色:肾小球周边袢无异常小管间质病变重,小管上皮细胞刷状缘广泛脱落( 以远端为主),上皮细胞扁平,大量小管上皮空泡变性及钙化灶, 间质区增宽,轻度纤维化,散在浸润细胞。间质动脉多处平滑肌空泡。（图3、图4、图5）
临床病理综合分析
肾小管病变显著使我们在诊断思路集中到患者首次肾活检后至入院后这段时间的用药问题上。 反复询问病史 , 患者在首次肾活检后曾服用中药偏方 , 令其回原藉找回处方,其中含有大剂量的木通 (每贴25克)。用药后二天即出现少尿、浮肿加重,并且伴有恶心、呕吐等症状,一周后复查尿素氮、血肌酐及肝脏酶谱均比用药前显著升高，这些改变显然与服用木通有明显的关系。
至此诊断已明确,患者虽原来肾小球轻度系膜增生性病变,但目前肾脏症状主要是木通中毒所致的急性肾衰表现。
中药木通与肾脏损害
马兜铃酸肾病的危险因素及预后
临床上，马兜铃酸肾病（AAV）的患者表现为快速进展的肾功能恶化和肾脏纤维化，最终进入终末期肾病；
目前唯一确定的与AAN发生发展相关的危险因素是马兜铃酸的累积剂量；
马兜铃酸一旦损伤肾脏，病情即呈进行性发展，且病情进展不因终止服用含马兜铃酸类药物而停止 ；
更重要的是目前尚无有效的治疗方法阻断其病程进展。
结合本例患者
纵观整个病程 , 该患者以肾病综合征起病 , 初期的肾脏损害以轻度系膜病变为主 , 肾功能减退可能与肾病综合征循环血容量不足等肾前性因素有关。
当服用木通后 , 疾病的性质发生变化 , 在原有肾小球病变的基础上合并有严重的肾小管间质损害 , 使肾病的治疗陷入困境。 此外 , 治疗过程中的继发感染及心衰也对病情的进展起着重要的推波助澜作用。 至此 , 患者的肾脏病因明确 , 并进行积极地对症治疗 , 病情逐渐趋于稳定 , 但肾功能尚未恢复。
IgA肾病（血管炎型）病理特点
1、毛细血管内/外增殖尤为明显 。突出表现为各种类型的新月体形成 , 其比例往往超过 20%。此外 , 还合并不同程度的内皮细胞及上皮细胞增殖。
2、肾小球坏死性病变突出 。主要表现为毛细血管袢坏死 、 细胞核碎裂及在坏死区域有纤维蛋白原的沉积。
3、急性炎症增殖性病变 。IgAN 虽常见炎细胞的广泛浸润, 但大多分布较散在, 主要局限在肾间质。但以血管炎/新月体为主要表现的IgAN 患者常合并有大片状的炎细胞浸润, 且主要分布在有坏死或新月体病变的肾小球周围。此外, 肾小球内还可见外源性炎细胞浸润。我们观察还发现 , 肾间质小动脉也常见炎细胞浸润 , 导致间质小血管变性、坏死等现象。 将确诊原发性IgAN 并符合以下标准之五项者诊断为血管炎/新月体型 IgAN。
具体诊断标准如下：
1、起病急骤 , 临床表现持续性肉眼血尿 ( >1 周 ) 或持续性镜下血尿 ( >100万/m l ) ；
2、中至大量蛋白尿 ( > 1.5g/24h ) ；
3、起病初期即出现肾功能减退或 3 个月内 Scr 水平升高 >25%；
4、起病初期合并高血压 ( >140/90 mmHg) ；
5、病理上合并一定程度的新月体形成 (> 10%) 伴(不伴) 节段性毛细血管内增生性病变及毛细血管袢坏死、核碎裂；
6、肾小球纤维素染色阳性。
最终诊断
马兜铃酸(AA)肾病（木通中毒）
急性肾小管坏死;
急性心功能不全
治疗体会
①临床病情观察要仔细 , 对所有的症状应该从病理生理的角度加以分析 , 而不能仅满足于用某一种病因来解释。 该患者临床虽然是急性肾衰伴肺部咯血 , 但若不从肺、肾出血出现的时间、 前后诱因、伴随症状以及肺出血的特点 (出血量、是否有血块及含铁血黄素细胞 )等方面进行综合分析 , 特别是对患者抽血后血液不凝以及局部大量渗血等现象予以重视和分析 , 很可能误诊为GPS 或其它血管炎而造成严重后果。
②当肾脏病理改变与临床征像不相吻合时 , 特别是原有肾炎出现不符合病情的肾功能减退时 , 要警惕药物性肾损害 , 包括中西药物在内。
③要重视肾活检对疑难危重疾病的诊断价值。
· 该患者入院时临床上肾病综合征诊断明确 , 但导致病情急骤恶化的并不是肾小球病变本身 , 而是本病在治疗过程中误用了大剂量的木通才引起病变性质发生变化 , 若不进行第二次肾活检很难确诊。
· 从第一次肾活检的切片看 , 肾脏病变很轻 , 绝大多数肾小球正常 , 仅个别小球系膜区轻度增宽 , 仅属于微小病变或轻度系膜增生性肾炎。 若满足于此一诊断 , 该患者的病情将无法控制。
· 正是在病情十分危重的情况下 , 创造条件进行第二次肾活检后 , 才使本病的诊断思路走向正轨。
· 因此 , 对临床医师来讲 , 应该重视肾活检技术在危重患者中的运用价值。
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