脑出血的治疗：从特殊干预到集束化治疗
张晓蕾 刘薇 翻译 徐道妙 校对
摘要：
脑出血（ICH）是一种常见的、全球性的、治疗方式有限，健康需求尚未得到满足的疾病。少数脑出血患者服用维生素K拮抗剂以及不同种类的口服抗凝剂。抗凝剂与血肿扩大的风险增加有关，抗凝剂快速逆转可降低这种风险并可能改善预后。维生素K拮抗剂可通过凝血酶原复合物（PCC）逆转，达比加群可以使用伊达鲁珠单抗逆转，抗Xa剂可通过PCC或andexanet alfa逆转。降低血压可以减少血肿的扩大，改善临床结局，在发生ICH后24小时内谨慎（避免在1小时内降幅达60mmHg）、靶向（设定为120-130mmHg）和持续（尽量减少血压波动）的控制血压治疗可能是轻中度急性脑出血患者获得更好的功能结局的最佳方法。ICH 的外科手术方式包括血肿清除术和脑室外引流术以治疗脑积水。迄今为止，没有一项大型的、实施良好的III 期试验显示ICH外科手术治疗的整体益处，但荟萃分析报告称，与仅进行药物治疗相比，手术治疗获得良好功能结局的可能性更大，并可以降低死亡风险。卒中病房或重症监护病房的专科支持性治疗可改善临床结局。早期预测预后很困难，因此在治疗的最初 24-48 小时内应谨慎下达不复苏或停止积极治疗的医嘱。急性 ICH 治疗可能具有挑战性，使用集束化、定期监测数据和改进治疗流程可以确保为所有患者提供一致和最佳的治疗。
引言：
脑出血（ICH）在全球范围内有极高的发病率和死亡率。在2017年全球1200万例卒中事件中，超过四分之一是由ICH引起的，由于ICH的病死率相对较高，出血性卒中占全球卒中死亡人数的一半以上。在发病率、患病率、死亡率和功能残疾方面存在着相当大的区域差异，全球的疾病经济负担主要集中在亚洲、非洲和东欧国家。
高血压是脑出血主要的可控危险因素，占人群归因危险度的一半以上。虽然这一关键风险因素管理的改善有望降低高收入国家的ICH发病率，但ICH发病率在过去30年中基本保持不变，这可能是由于抗血栓药物的使用从而出现脑淀粉样血管病相关ICH的发病率上升所致。
尽管 ICH 的负担相当大且持续存在，但与缺血性卒中相比，仍然缺乏有效的治疗方法。然而，将具有循证医学支撑的治疗措施结合起来可能会对患者结局产生相当大的影响，其中规范有效的治疗措施可以对集束化治疗方案进行补充，例如最近推出的关于ICH患者的“ABC”集束化治疗方案。在这里，我们回顾了 ICH 前 72 小时推荐的关键干预措施，并思考了如何有效实施这些干预措施。
抗血栓药物：
大约三分之一的 ICH 患者在起病前服用抗凝剂或抗血小板药物，除了维生素 K 拮抗剂 (VKA) 外，直接口服抗凝剂 (DOAC) 的引入使这一问题的管理更加复杂。与未服用抗凝剂的患者相比，VKA-ICH 患者往往年龄较大，基线时血肿面积更大，血肿扩大的几率高出三倍，死亡率也更高。与VKA-ICH相比，DOAC-ICH似乎与较低的基线血肿量和较轻的卒中综合征相关，但与较低的病死率无关。用四因子凝血酶原复合物（4F-PCC）治疗VKA-ICH可迅速补充维生素K依赖性凝血因子并使INR正常化，4F-PCC已被证明优于新鲜冷冻血浆。快速实现INR正常化似乎与较低的血肿扩大风险有关，因此“时间就是大脑”的口号也适用于ICH。因此，临床医生应该尽可能减少治疗过程中的延误，使用实时INR检测、标准化的治疗方案和快速获取PCC都对减少延误有帮助。救护车对所有使用过抗凝药物的疑似卒中患者进行预警可显著缩短入院到影像学检查时间。达比加群（凝血酶抑制剂）可以用伊达赛珠单抗逆转，这是一种单克隆抗体片段，可导致抗凝作用的快速和持续逆转。直到最近，Xa因子抑制剂（阿哌沙班、依度沙班、利伐沙班和贝曲沙班）还没有获得许可的特异性逆转剂，指南中推荐使用PCC。健康志愿者研究表明，50 IU/kg 剂量的 PCC 可以纠正内源性凝血酶潜能，并可能减少出血时间。一项没有对比组的观察性研究报告了在 ICH 中给予低剂量 PCC 的经验，并报告了大约2/3的有效止血率以及 2.4-7.6% 的患者出现血栓栓塞并发症。Andexanet alfa是一种改良的重组无活性人类 Xa因子，它与抗 Xa 药物特异性结合，并被许可用于接受阿哌沙班和利伐沙班治疗的患者的危及生命和不受控制的出血。71 例 ICH 体积相对较小的病例被纳入 andexanet alfa 的单组临床试验中，23% 的患者在 12 小时内血肿扩张 >35%，10.9% 的 ICH 患者在治疗后 30 天内发生血栓事件。缺乏比较组使解释变得困难，但这将通过正在进行的 ANNEXa-I 试验（andexanet alfa 与 ICH 的标准治疗）解决。
ICH发生前使用抗血小板药物与更大的基线 ICH 体积、更快的血肿扩大、以及病死率的增加有关，但不会出现的更差的长期功能结局（较为合适的治疗目标）。PATCH 试验将 190 名服用过抗血小板药物的 ICH 患者随机分为血小板输注与标准治疗，令人惊讶的是，血小板输注组患者 90 天病死率和严重残疾显著增加，因此应避免用于抗血小板药物使用史的ICH患者。尽管正在研究去氨加压素等其他治疗方法，但除了在急性期停用抗血小板药物外，目前尚无对抗血小板相关 ICH 有益的治疗方法。
尽管目前还没有足够的证据推荐在凝血正常的脑出血患者中常规应用，重组活化因子VII（rFVIA）和氨甲环酸可能需要进一步的研究。氨甲环酸可适度但显著降低早期死亡、血肿扩大，在大型III期TICH-2试验中似乎是安全的，但在90天时并未改善改良Rankin评分（mRS）。同样，FAST试验显示，rFVIA在最高剂量下，血肿扩张减少，但90天mRS无改善，血栓栓塞并发症增加。进一步的试验正在进行或计划中，针对血肿扩张风险最高的亚组（ICH后临床症状出现很早的患者）中可能会改善长期功能结局。
血压管理：
75% 的急性 ICH 患者合并高血压 (BP)，这些患者的大脑自动调节受损和自主神经系统激活导致高血压反应。持续性或偶发性高血压可能导致持续出血，观察性研究支持高血压与不良结局相关，包括潜在血肿的生长以及随后的死亡和残疾。
一些随机对照试验测试了急性脑出血患者的各种靶向降压策略。第一项大型试验，INTERACT2，用于检测急性脑出血患者血压降低对结局的影响，表明降压治疗对患者90天功能结局和健康相关生存质量有一定的好处，并更新了国际指南，建议对特定患者降压治疗。然而，第二个试验，ATACH-II发现降压治疗对90天病死率和重大残疾没有影响，而且降压组患者肾脏相关不良事件更常见。
对这些试验和其他小型试验的研究数据进行荟萃分析表明，尽管血肿生长适度减少，但治疗对病死率和严重残疾没有益处。然而，这些分析并未阐明血压降低的方式：尽管INTERACT2和ATACH-II的设计相似（表1），但ATACH-II的血压降低可能更为剧烈，这就提出了平衡潜在益处（减少血肿扩大、改善功能）和危害（脑损伤、心脏缺血或肾缺血）之间的方法问题。
在对来自 INTERACT2 和 ATACH-II 的合并患者的数据分析中，在治疗的前 24 小时内收缩压的平均值与变异性存在线性关联，即较低（低至 120-130 毫米汞柱）和稳定的收缩压水平是安全的，并且与较好的神经功能结局相关。然而，在二级分析中，第一小时内收缩压降低幅度与死亡和神经功能恶化之间的倒 U 形曲线明显，这表明在第一小时内发生大幅降低（≥ 60 mmHg）时可能存在危害。因此，谨慎、靶向和持续的降压可能是有益的，但不能排除反向因果关系。此外，纳入的患者主要是轻度至中度的 ICH，因此对于大的血肿和严重神经功能障碍的患者应谨慎。
关于治疗时机，最近对ATACH-II的post-hoc分析显示，接受超早期（从症状出现到治疗时间<2小时）强化降压治疗的亚组患者血肿扩大较少，功能预后较好。然而，RIGHT2试验的亚组分析显示，院前急性卒中患者超早期（从症状出现到随机分组的中位时间为74分钟）局部使用硝酸盐后出现ICH损害的非显著趋势。这些发现提出了关于超早期使用血管扩张剂可能中断重要止血机制的问题，这需要进一步的随机证据来证实。
目前尚无可靠的数据支持急性脑出血降压药物的选择。在INTERACT2的结果表明，α-肾上腺素受体阻滞剂是降压最常用的药物；然而，将近一半的参与者接受了多种药物治疗。来自几个随机试验的数据表明，降压药物的选择包括了α-和β-肾上腺素受体阻滞剂、血管紧张素受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、镁和硝酸盐，目前仍然需要等待的荟萃分析结果。在获得可靠的数据之前，也应该考虑临床医生对疾病的熟悉程度和偏好的治疗方案。
神经外科手术：
血肿清除手术被认为是纠正实质移位，降低颅内压（ICP），减轻神经毒性和炎症级联反应的治疗手段，但迄今为止这些治疗方式对患者结局的影响仍然没有定论。STICH 试验将幕上 ICH 的早期开颅手术和血肿清除术与初始保守治疗进行了比较，结果显示在 6 个月时手术治疗总体上没有降低死亡率或出现有利结果。STICH II 纳入了更多没有脑室内出血 (IVH) 的脑叶出血人群的早期手术，假设接受手术更有可能受益，但结果再次显示总体没有益处。
最近，人们对微创手术（MIS）产生了极大的兴趣，有多种手术方式可供选择，包括在使用或不使用溶栓药物下进行影像引导（立体定向）血肿抽吸，颅骨穿刺，机械性血栓破坏，内镜下切除，包括直接将连续聚焦超声送入脑出血部位。微创手术的改进开始挑战关于 ICH 甚至深部出血的减容治疗的临床抉择。MISTIE III是迄今为止最大的MIS临床试验，结果表明脑出血患者进行微创手术后死亡率有所改善，但一年后神经功能结局没有改善。对治疗结束时ICH出血残余量小于15毫升的患者进行的post-hoc分析表明，患者的神经系统功能结局有了明显的改善（图1），这表明实现充分的血肿清除可能是实现结局改善的关键。
对评估对幕上ICH患者进行手术治疗的系统综述和荟萃分析得出一致结论，与仅接受药物治疗相比，接受任何手术干预的患者的生存和良好功能结局的可能性更高，而接受微创手术治疗的患者也比仅接受药物治疗结局更好。手术干预在某些亚组中可能更有效，特别是中度GCS评分(5-12)、出血量 > 30 mL 且可以在 7 至 24 小时之间接受手术的患者。虽然早期手术似乎更好，但必须权衡减少因血肿体积、扩张、颅内高压和血肿周围水肿引起的继发性脑损伤的可能与手术后早期出血的潜在风险。
无血肿清除的去骨瓣减压术可以缓解因占位病变和周围水肿引起的颅内压升高和中线移位。小型队列研究、病例对照研究和荟萃分析表明去骨瓣减压可以提高生存率，但对神经功能结局的影响没有统一的定论。目前，SWITCH 试验仅在幕上 ICH 患者中比较减压手术与药物治疗对结局的不同影响。
虽然没有关于小脑ICH手术清除的随机临床试验，但对于神经功能恶化、脑干受压和/或脑积水的患者，建议进行手术清除。一项总共纳入4项观察性研究578例小脑脑出血患者的荟萃分析对这一结论提出了挑战，结果表明，在倾向评分匹配分析中，手术清除与小脑脑出血三个月后神经功能结局之间没有关联。然而，生存率有所提高，其中小脑血肿体积>15ml的患者获益更大。
40-45%的ICH患者发生脑室内出血（IVH），与更差的神经功能结局相关。对于阻塞性脑积水，建议进行脑室外引流，这会使大约一半的IVH复杂化。CLEAR III是一项比较脑室注射阿替普酶和脑室注射生理盐水治疗阻塞性IVH的大型随机临床试验，未发现安全性问题，但在两组之间的主要结局指标180天时mRS评分没有发现显著差异。与ICH相似，IVH血凝块清除的程度是影响预后的主要因素；仅在清除率>85%的亚组中，患者的神经功能结局有显著改善。
支持性管理和集束化治疗的基本原理
除了上述特定治疗外，ICH 患者在急性期接受的支持治疗水平可能对生存和康复有相当大的影响。需要迅速就适当水平的支持性治疗做出艰难的医疗决策，从入院到具有全面器官支持的重症监护，到卒中或神经外科病房的治疗，再到主动撤离生命支持治疗或姑息治疗。这样的治疗决策取决于我们可靠地预测预后的能力，而过于悲观的观点可能会导致不适当的治疗限制——一种自我实现的预言。有证据表明，在考虑人口统计学、病前健康和疾病严重程度后，与缺血性卒中相比，临床医生更有可能对 ICH 进行早期姑息治疗。终止复苏 (DNR) 的治疗决策广泛用于 ICH 患者，并且已被证明与更糟的结果独立相关，有证据表明它们可能导致超出预期目的的治疗限制。一项多中心前瞻性观察性研究测试了在重度 ICH（GCS≤12）患者亚组中在治疗的前五天避免下达DNR治疗决策。观察到的30天病死率为20.2%，远低于ICH评分预测的50%，到90天，mRS 0–3达到29.9%。脑出血的多个分级标准已被报道，并可适度预测生存率和功能恢复情况，但有一些证据表明临床医生的判断可能更好。鉴于难以准确预测临床结局和DNR决策的影响，美国指南建议对所有患者进行积极支持性治疗，并将DNR决策推迟到住院治疗的第二天。
有明确证据表明，ICH 患者从专门的卒中单元病房治疗中获益至少与缺血性卒中患者一样多。对于可能需要多器官支持的更多不适患者，应考虑入住重症监护病房，观察性研究表明，在专门的神经重症监护病房进行治疗与在普通重症监护室进行治疗相比，死亡率更低。
众所周知，有效和广泛实施循证治疗具有挑战性，最终限制了经过验证的临床治疗干预的收益。这种“转化差距”在干预措施复杂且难以实施的情况下尤其难以弥合，例如时间紧迫的 ICH 超急性管理。可能需要协同和集中努力来改进治疗流程，快速和持续收集和监控流程数据，检测变化以克服疾病治疗过程中的特定障碍，最终朝着预先决定的治疗目标努力。代表性的例子是在英国地区综合性卒中中心实施的“ABC”集束化治疗。ABC 集束化治疗（分别代表抗凝剂逆转、血压管理、外科干预）作为一种手段，使卒中治疗团队专注于快速、规范地提供这些关键干预措施。为每个部分设计了明确的治疗目标，加快了数据收集并引入了改进治疗措施（图 2）。这导致ICH患者的30天病死率显著降低（方案实施后与方案实施前相比降低了 44%），数据不包括长期趋势或混合病例在内。尽管不是 ABC 方案的一部分，但终止复苏决策的减少和重症监护治疗的增加使得生存率有所改善。INTERACT3 ，一项阶梯式楔形群随机化设计临床试验，使用了专注于生理指标管理的 ICH 集束化治疗方案目前正在中国进行，并计划很快扩展到其他国家。随着ICH某些干预措施的临床治疗依据的出现，可能需要类似的方法最大程度的提高实施效率，并依据不断更新的循证医学证据对集束化治疗方案进行优化。
结论：
尽管 ICH 的预后相对较差，但抗凝剂逆转、降压、指征明确的手术治疗和专门的支持治疗可能会改善临床结局。寻找这些治疗手段的最佳干预方式可能具有挑战性，而对治疗过程中数据的主动监测和治疗手段的主动改进的集束化治疗方式可能会对患者的临产结局产生重大影响。
总结：
1.抗凝剂的逆转
原因：抗凝剂的使用与更多的血肿扩大和更差的临床结局相关。直接口服抗凝剂的使用越来越多，往往需要不同的逆转策略。
药物选择：对于VKA-ICH，使用PCC可以迅速恢复正常凝血功能。达比加群可以使用伊达鲁单抗逆转。利伐沙班和阿哌沙班使用Andexanet alfa进行抗凝逆转。PCC是Xa因子抑制剂替代物。
干预时间：快速纠正凝血可以降低血肿扩大风险，因此“时间就是大脑”。
如何干预：对使用抗凝剂的可疑卒中患者进行救护车预警、床旁检测、快速获得逆转剂以及本地区的规范治疗方案可以加速抗凝逆转。
2.血压管理
原因：降血压可减少血肿生长并改善临床结局：一项大型随机对照试验，INTERACT2，报道了早期（发病后6小时内）靶向（收缩压<140 mmHg）降血压对轻中度急性脑出血的中度受益。
程度：在治疗的前24小时，谨慎（避免1小时内降压幅度≥ 60mmHg），靶向（120-130mmHg）和持续（尽量减少波动）血压降低方案可能是最佳的。
干预时间：超早期（症状发作<2h）强化降压最有可能减少血肿的生长；然而，院前降压治疗急性脑出血的安全性仍存在不确定性。
药物选择：几乎没有可以作为治疗首选药物的治疗依据。根据临床医生的熟悉程度和偏好制定本地区的规范化治疗方案是合理的。
3.外科干预
原因：手术清除幕上脑出血可能会改善临床结局，前提是手术可以成功地减少脑出血量：一项大型随机对照试验，MISTIE 3报告说，尽管可以降低死亡率，但患者的功能结局没有改善。达到手术目标残余脑出血量≤15ml的患者功能结局得到改善。
手术指征：在某些亚组中，血肿清除术可能更有效，特别是中度 GCS 评分(5-12)，同时出血量较大 (>30 mL)的患者。对于 IVH 相关性脑积水和意识水平下降的患者，建议进行脑室外引流。对伴有神经功能恶化或脑干受压和/或脑积水的小脑出血患者进行手术清除。
干预时间：在发病后 7 至 24 小时之间进行血肿清除，微创手术可能更有效，尽管清除时间长达 72 小时，已被证明优于保守治疗。
手术流程：荟萃分析的结果表明，与仅使用药物治疗或者开颅手术相比，微创手术获得良好功能结局的可能性更高，死亡风险更低。目前，关于首选的手术方式的循证依据很少。
中南大学湘雅医院
重症医学科