【文献快递】伽玛刀放射外科治疗复发性或持续性库欣病
《Swiss Medical Weekly 》杂志2021年6月 21日在线发表法国、瑞士的Anne Balossier, Constantin Tuleasca, Christine Cortet-Rudelli,等撰写的《伽玛刀放射外科治疗复发性或持续性库欣病:26例患者的长期结果和生物效应剂量评估。Gamma Knife surgery for recurrent or persistent Cushing disease: long-term results and evaluation of biological effective dose in a series of 26 patients 》（doi: 10.4414/smw.2021.20520.）。
导言:
我们报告立体定向放射外科(SRS)与伽玛刀放射外科(GKRS)治疗库欣病的长期结果。我们进一步评估在该病治疗中生物效应剂量(BED)的潜在作用。
方法:
回顾性分析在法国里尔大学医院（Lille University Hospital）前瞻性收集的数据库(n = 26)。平均随访时间为66个月(中位80个月，范围为19-108)。平均边缘处方剂量为28.5 Gy(中位数27.5，范围2-35)，平均BED为208.5 Gy2.47(中位数228.1，范围160-248)。我们将内分泌缓解患者分为高BED组(160-228 Gy2.47, n = 6)和低BED组(228-248 Gy2.47, n = 12)。
结果:
平均36个月后，18例(69.2%)患者在没有任何药物治疗的情况下，内分泌缓解(中位数24，范围6-98)。3年 内分泌缓解的精算概率在为59%，7年为77.6%，并保持稳定至10年。尽管尚没有达到有统计学意义，但存在较高的BED值与生物缓解的总体概率(77% vs最终随访时的66%)较高相关的趋势。值得注意的是，在12个月、24个月、36个月、51个月和96个月时反映这一精算概率的患者人数分别为21、15、11、7和3。所有患者都实现了肿瘤控制(发生肿瘤控制的患者平均肿瘤体积减小29.4%，范围0—100%)。7例患者在GKRS治疗后出现新的垂体功能缺乏。
结论:
对于分泌ACTH的垂体腺瘤，伽玛刀放射外科治疗在长期的基础上提供了较高的肿瘤控制和内分泌缓解率。在这个小的系列研究中，较高的BED值似乎与较好的内分泌缓解率相关。由于样本量有限，这些结果需要在更大的队列中验证。
简介
库欣病是一种严重的内分泌疾病，由垂体促肾上腺皮质激素细胞腺瘤产生而导致肾上腺分泌过多促肾上腺皮质激素(ACTH)。该疾病约占内源性高皮质醇血症的70%，并与相关致死致残率关联。库欣病的发病率约为每年百万分之1.2 - 2.4。
临床表现与下丘脑-垂体-肾上腺回路的破坏有关，这导致循环中的血清和尿液皮质醇水平升高，扰乱皮质醇昼夜节律。主要合并症包括全身性动脉高血压、糖尿病、血脂异常、骨质疏松症、抑郁症和不孕症。
一级治疗（Primary treatment）是显微手术切除垂体腺瘤，这导致约50 - 90%的患者疾病缓解，术后10年内约13%的患者复发。显微手术切除可导致包括但不限于视神经器官、颈动脉、海绵窦及其组成部分的损伤和脑脊液(CSF)漏等并发症。持续性和/或复发性库欣病需要包括药物治疗、放射治疗和/或肾上腺手术等进一步治疗。
已经有报道单次立体定向放射挖掘(SRS)，特别是伽玛刀放射外科(GKRS)能安全有效地治疗垂体ACTH腺瘤.肿瘤控制率为83.3%至100%，生物缓解率为17%至87%。不良辐射影响可能包括视觉损害(0-5.5%)和垂体功能减退(0- 66%)。GKRS独特的陡降梯度在给小到中等大小的残留或复发分泌垂体ACTH的腺瘤提供高剂量照射时特别有用。传统上认为，功能性垂体腺瘤获益于较高剂量的辐照，前者与较高的生物学缓解率相关。最近，生物效应剂量(BED)作为单次分割GKRS在功能性适应证中的一个重要参数出现，因为它比处方剂量对安全性和有效性更具有预测性。除剂量因素外，该参数还包括时间校正，目的是考虑照射时DNA修复。
在这里，我们报告了在我们医院使用GKRS治疗复发和/或持续性库欣病的患者的长期结果。在非常长期的随访基础上，我们进一步评估了BED是否能比处方剂量在生物缓解方面发挥更重要的作用。我们的假设是，对于(法国里尔大学医院)单次GKRS治疗后的内分泌缓解，BED可能是一个更好的预测因子。这一假设是基于以前发表的数据。特别是对于三叉神经痛，Tuleasca等人研究表明，在408例大的队列研究中，BED比物理剂量更能预测GKRS的安全性和有效性。最近，我们认为BED比肢端肥大症的边缘处方剂量更能预测内分泌缓解。此外，我们评估了149例大的队列接受第一意图（first intention ）GKRS单次分割治疗动静脉畸形的患者 。在该队列中，BED和治疗时间是导致动静脉畸形闭塞的唯一具有统计学意义的因素，而边缘处方剂量则不是。
方法
研究设计和患者选择
研究设计为回顾性、非随机、历史队列。为每个患者创建病例报告表格并预先填写。对资料进行回顾性分析。里尔大学医院伦理委员会批准了我们的研究。所有患者于2004年8月至2013年2月在法国里尔大学医院(CHU Roger Salengro)接受治疗。数据最初是在里尔进行分析的。生物效应剂量是由共同第一作者(CT)在瑞士洛桑计算的，使用了射射束开启时间和边缘处方剂量的具体细节。根据血清皮质醇、ACTH和24小时尿游离皮质醇(UFC)水平，我们纳入了证实有库欣病内分泌证据且无进一步手术指征的病例。随访时间少于12个月的患者被排除。神经放射影像学评估包括所有患者的脑部磁共振成像(MRI)，证实存在垂体腺瘤。通过使用Leksell伽玛计划站或由相应的法国中心的转诊神经放射影像学医生测量(SRS前)术后残余/复发肿瘤体积。超过一半的首选与更高的手术风险相关的根治性切除术的患者有海绵窦残余肿瘤。此外，残留或复发的肿瘤体积与单次分割的GKRS相匹配。在转诊医院和我们医院都对GKRS患者进行了多学科讨论，以评估GKRS与另一次手术探查的可行性。
在患有持续性或复发性库欣病的患者因GKRS治疗入院前，反复腺瘤切除术被评估为首选治疗方案。然而，本研究中所有患者至少接受过一次手术(n = 21)，少数患者接受过两次手术(n = 5)。考虑到解剖位置、体积和之前的手术状态，决定进行GKRS。
主要目的和次要目的
主要目的是控制肿瘤。次要目的是在没有任何药物治疗下达到内分泌缓解。我们进一步评估了BED是否在内分泌缓解中发挥作用。GKRS治疗前的评估包括基本的人口统计学数据，以及必要的内分泌评估数据，包括24小时UFC、ACTH、游离甲状腺素、促甲状腺激素、泌乳素、卵泡刺激素、促黄体生成素、生长激素、血清皮质醇、男性的睾酮，女性的雌二醇(以及月经史)，以及基本的代谢全套。在GKRS治疗时，没有患者停止使用抗分泌药物(如酮康唑)。
在所有患者中，使用低剂量地塞米松抑制试验来确诊活动性库欣病。UFC用于评估GKRS治疗的结果。
伽玛刀放射外科后的生物学评估
GKRS治疗后评估的具体结果为肿瘤控制、内分泌缓解、垂体功能不全和潜在的视觉状态改变。UFC用于评估GKRS治疗的结果。将缓解定义为正常的1毫克地塞米松抑制试验和24小时UFC连续两个样本。生物评估分别在6个月和1年进行，此后每年进行一次。
放射外科技术
伽玛刀使用Leksell伽玛刀4C型 (LGK, 瑞典医科达Elekta Instruments AB, )进行放射外科。局部麻醉状态下安装Leksell G头架。常规行脑部MRI和计算机断层扫描。MR序列包括薄层(1mm) T1 MPRAGE，通过鞍区附加T2和T1脂肪抑制。
只要可行，对于分泌性垂体腺瘤，我们通常在边缘处方以25 - 30Gy。我们认为这是目前的医疗 标准。这种剂量处方的限制约束主要与视觉器官，以及视觉器官与肿瘤之间的距离有关。
我们对垂体柄受照剂量限制较少，因为在我们看来，生物学缓解比出现或不出现垂体功能减退更为重要。如一个历史研究系列所建议的那样，视觉器官的剂量限制被认为最高为8Gy(详见讨论部分)。但是，根据最近的出版物，在特殊情况下，我们认为视觉器官的最大受照剂量可达10Gy或甚至12Gy。我们的策略是，只要可能，就对肿瘤进行高剂量的照射。然而，在制定治疗计划时，我们密切关注视觉器官受照的最大剂量，且总是从剂量-体积直方图中提取。在这个队列中，未计算GKRS时垂体柄和垂体所受照的剂量。
计算生物效应剂量
用类似于Jones和Hopewell所描述的一种简化的方法计算BED，考虑到射线开启时间（the beam-on time）和处方剂量。正如文献中几个作者所描述的那样，这种方法被认为是“基本的BED模型（basic BED model）”。按照惯例，如前面所建议的，我们认为BED的测量单位为Gy2.47，以区别于剂量的测量单位(Gy)。
肿瘤平均受照BED208.5 Gy2.47(中位数228.1，范围160-248)。我们还计算了垂体柄受照的平均BED，为86.7Gy2.47(中位数31.5，范围25.5-228.7)。我们将内分泌缓解患者分为高BED组(H-BED, 160-228Gy2.47, n = 6)和低BED组(L-BED, 228-248Gy2.47, n = 12)。两组在治疗前UFC水平或处方剂量范围上没有差异。
放射外科治疗后患者随访
临床和放射影像学随访分别为6个月和1年，此后每年进行一次。数据是由第一作者之一(AB)收集的，在患者主要是由于距离无法返回我们中心的情况下，他前往里尔以外的每个转诊中心收集丢失的数据。GKRS治疗后肿瘤控制被定义为稳定或体积减小。
结果
基本人口数据见表1，剂量学数据见表2。
平均随访时间66个月(中位80个月，范围19-108个月)。手术与GKRS之间的平均时间为60.8个月(中位84.6个月，范围为11-182.5)。GKRS治疗前无患者停止抗分泌药物治疗(表1)。
平均边缘处方剂量为28.5 Gy(中位数27.5，范围24-35；平均靶体积为0.705 cc(中位数0.110，范围0.090-3.7)。视觉器官受照的平均最大剂量为5.3 Gy(中位数1.1，范围为1-12.4)。垂体柄平均受照最大剂量为13.5Gy(中位数6.3，范围2.7-24.4)，前者是回顾性收集的。
伽玛刀放射外科治疗后肿瘤控制
所有患者都获得肿瘤控制(大小平均减少29.4%，范围0-100%)。
在没有任何药物治疗下生物缓解
18例(69.2%)患者在没有药物治疗的情况下出现生物缓解。平均缓解时间为36个月(中位24个月，范围为6-98)。在没有药物治疗的情况下内分泌缓解的概率，3年为59%,7年为77.6%,这9年保持稳定(图1)。GKRS治疗后有一个戏剧性的治疗前UFC下降(图2)。单变量分析未能找到一个生物缓解的预测因素,虽然年龄接近有统计学意义。
高-BED(H-BED)和低-BED（L-BED）治疗后的生物缓解
与较高的总体生物缓解概率相关的较高的BED(77% vs 在最后的随访时的66%),尽管这没有达到统计学意义(图3)。值得注意的是,患者的数量反映出在12、24、36、51和96个月精算的概率分别为21、15、11、7和3。
BED的ROC曲线下面积一般为0.6(连续值)，处方剂量的为0.56。
伽玛刀放射外科治疗后垂体功能不全
7例患者在接受GKRS治疗后出现新的垂体功能不全。这种并发症的概率1年的为16%，3年的为32%，9年保持稳定(图4)。4例ACTH,2例促甲状腺激素和1例卵泡刺激素/黄体生成素素接受SRS 治疗后与具体的与垂体激素缺乏相关。
视觉状态改变
2例(7.7%)患者分别在GKRS治疗后6个月和12个月出现短暂的视力变化。均完全康复。
肿瘤的处方边缘剂量分别为24Gy和25Gy。肿瘤受照的BED值分别为228.9和195.7。视觉器官受照的最大剂量分别为9.4和9.3Gy，前10 mm3视觉器官受照的最大剂量分别为7.4和7.3Gy。肿瘤与视器官之间的距离1例为3.6 mm, 2例为4 mm。
其他神经系统并发症
未发生其他神经系统并发症。
讨论
目前发现的概要
在本研究中，我们报告我们GKRS治疗库欣病的经验。18例(69.2%)患者在没有药物治疗的情况下经历了生物缓解。在没有任何药物治疗的情况下，7年内分泌缓解的概率为77.6%，并保持稳定至10年。在这个小系列研究中，尽管尚未达到统计学意义，较高的BED (≦228 vs >228)与较高的总体生物学缓解概率(77% vs最终随访时的66%)相关。值得注意的是，在12个月、24个月、36个月、51个月和96个月时反映这种精算概率的患者分别有21、15、11、7和3个。此外，最后3例患者属于低BED组，在两组(低BED和高BED)之间没有分布，可以在Kaplan-Meier曲线中进一步描述。BED连续值的ROC曲线下面积一般为0.6，处方剂量的ROC曲线下面积为0.56。7例患者在GKRS治疗后发生新的垂体功能低下，1年发生该并发症的概率为16%，3年发生该并发症的概率为32%，随后随时间的推移保持稳定。
经蝶入路手术是主流治疗方法
经蝶入路手术仍是库欣病的主流治疗方法。然而，由于早期失败(持续的库欣病，通常考虑在术后6个月内)或术后6个月以上疾病的晚期复发，最终的手术治疗仍然具有挑战性。不完全显微手术切除范围为20%至80%。对于老年患者和有广泛合并症的患者，手术可能被排除。持续性和未经治疗的生物学疾病的死亡率可能高达50%。
GKRS对复发性或持续性库欣病的既定作用
在过去的30年里，一些研究报道了SRS治疗库欣病的结果。放射外科是持续性库欣病患者的典型辅助治疗。通常，对垂体分泌性腺瘤的照射剂量较高，高达30 - 35Gy。最近Mehta等的国际多中心研究纳入了大量患者(n = 278)，平均随访5.6年。平均边缘剂量为23.7 Gy。10年累积初始皮质醇控制率为80%，平均皮质醇恢复正常化时间为14.5个月。复发发生率约为18%。作者认为在这一适应证中，GKRS可导致比常规放疗更短的反应时间。其他研究报道，与单次分割GKRS治疗后的肢端肥大症患者相比，库欣病患者获得了更早、更好的生物学缓解。
在GKRS治疗复发性或持续性库欣病背景下的新治疗方式
最近，一些研究提出了新的治疗方式，以达到库欣病更好的生物学缓解。Hugues等分析了既往经蝶窦手术后出现持续或复发库欣病患者。我们报道了两组，其中一组接受单独GKRS治疗，另一组接受GKRS和双侧肾上腺切除术。作者的结论是，轻中度库欣病患者可以安全的接受单独GKRS治疗，而对严重的库欣病患者应该考虑双侧肾上腺切除术联合SRS或在肿瘤生长后再进行SRS。我们同意Hugues等提出的对经蝶窦入路手术后持续或复发库欣病的放射外科治疗方案。其他研究甚至表明，全鞍区照射可提供较高的内分泌缓解率，其并发症发生率与只针对清晰可见肿瘤的经典系列相似。这些患者中最常见的并发症是垂体功能减退。
在我们目前的病例系列中，我们处方的高的平均边缘剂量为28.5 Gy(中位数27.5)。这可能是在这个小的队列中没有发现剂量和内分泌缓解之间有统计学意义的关系的一个原因。此外，我们完全同意Dade Lunsford最近的评论，即仍不清楚必要的处方剂量。匹兹堡大学的研究小组提出，对视觉器官附近的分泌型小肿瘤处方以单次分割较高的剂量(高达50Gy)，这一想法听起来很吸引人，还有待进一步研究加以阐明。
GKRS照射背景下的关键结构
一个重要的方面是这种残余肿瘤接近两个关键的解剖结构，即视觉器官和垂体柄。由于GKRS的陡度，当给肿瘤提供治疗剂量时，仅几毫米的距离通常就足以避免视觉并发症。最近的论文表明，视神经器官可能接受高达12Gy的剂量，而没有视神经病变的主要风险。
一个悬而未决的问题是大分割SRS是否在库欣病中起作用。最近的ICON型LGK 伽玛刀很好地解决了这一点。在保持LGK的陡降梯度的同时，它提供了一个高清晰度运动管理控制系统。这对于病变较大的患者，以及接触或包围视神经通路的病变尤其有用。这种方法的安全性和有效性有待进一步的研究来阐明。
BED在单次分割放射外科中的潜在作用
在单次分割放射外科中，在给定的时间间隔内照射一定的物理剂量。这两个变量(照射时间和处方剂量)的重要性可以用BED概念进一步评估。这一点尤其重要，因为均匀的处方剂量或狭窄的边缘剂量处方范围(如在我们的研究中)可能出现照射时长的主要变化。1989年，基于放射生物学中的线性二次细胞存活率，人们创造了BED这个术语。主要目的是定量说明放射治疗的生物学效应。在这种情况下，BED考虑了每次分割的剂量或剂量率、总剂量和时间因子的变化。该参数的应用在各个领域都得到了扩展，例如使用电离辐射进行剂量递增或量化治疗等。
BED在放射外科治疗库欣病中的潜在作用
Tuleasca等人最近首次提出，在单次分割GKRS治疗三叉神经痛中，BED比处方剂量更能预测其安全性和有效性。基于之前发表的研究，我们试图在这个小型队列中首次评估该参数在GKRS治疗库欣病中的作用。在分成两组后，我们的数据表明，较高的BED与较好的内分泌缓解率相关。由于样本量有限，这方面还有待其他研究进一步证实。BED的ROC曲线下面积高于剂量的。
BED作为单次分割GKRS治疗安全性和有效性预测因子和其他适应证中疗效的潜在作用
本研究与我们组之前的一项研究是连续性的，该研究在单次分割GKRS治疗肢端肥大症后显示了类似的结果，表明较高的BED值与较好的内分泌缓解率相有关。而且就在最近,也使用从我们医院得到数据,我们证明,在大多数(约80%)的患者接受统一的24 Gy的剂量的队列中，与边缘处方剂量相比，BED(作为连续值)是GKRS治疗后动静脉畸形闭塞的较强预测因素。在未来，BED可能会取代边缘处方剂量作为一个更好的安全性和有效性预测因素。这样的发现应该在其他病理和更大的队列中得到重复。我们认为，在不久的将来，放射外科将朝着量身定制的放射生物学效应发展，BED可能在其中发挥关键作用。与过去几十年的剂量递减类似，如果这一概念发挥了突出作用，如果科学界证明了它在临床领域的潜在效用，那么在未来的几十年里，同样的情况也可能适用于BED。
局限性
我们的研究有几个局限性。第一点主要的局限性是回顾性数据分析，所有的偏倚都涉及这种类型的方法。第二点与病例数量有限有关，因此无法进行多变量分析。这进一步适用于BED评估，它只包括两个臂中的一个(较高的BED臂)的有限数量的患者。第三点局限性，也与每个时间点的患者小群有关，是 Kaplan-Meier估计可能有误导性，应该谨慎解释。第四点局限性是用简化公式计算BED，只包括射线束开启时间和处方剂量。第五点局限性与我们分析的时间框架有关，而我们目前正在观察SRS平台的改进，包括LGK，神经成像模式。在这方面，甚至可能在不久的将来获得和报告更好的结果。第六点局限性是后续数据来自不同的中心，而不仅仅是里尔大学医院。每个患者可能有不同的内分泌缓解标准，24小时UFC正常化。
结论
使用GKRS治疗库欣病，我们报告了高内分泌缓解率，使用高剂量照射，7年达到高达77.6%的。7例患者在GKRS治疗后发生新的垂体功能缺乏，3年发生该并发症的概率为32%，进一步稳定至9年。
我们的策略始终是给肿瘤处方高剂量的照射，以确保内分泌缓解率高，同时密切关注视觉器官受照的最大剂量，以避免GKRS治疗后出现视神经病变。在我们的中心，出现垂体功能缺乏被认为是一个次要的影响，在多学科管理的框架下，可以通过替代药物安全处理。
我们的系列研究规模较小，但提出BED对库欣病GKRS治疗后生物学缓解的影响问题。较高的BED值导致较高的治愈率，虽然这没有达到统计学意义。而且，BED的ROC曲线下面积高于处方剂量。如何将BED纳入进一步的剂量计划仍有待于在不久的将来确定。
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