求证！如何在脊柱手术切口局部合理使用万古霉素粉末（用法/用量）？
KEY POINT
1. 目前关于万古霉素粉末在脊柱手术切口局部应用的用法和剂量还未达成共识；
2. 万古霉素粉末既可以分布在筋膜表面，也可以简单地分布在“整个伤口”；
3. 万古霉素粉末平均应用剂量1~2 g（最常用1g），无论切口大小，均为经验剂量，不以药代动力学数据为依据；
4. 万古霉素粉末应用于切口局部后，通过局部血流吸收药物对血浆浓度的影响很小；
5. 局部应用过大剂量万古霉素粉末可能影响骨愈合及硬脊膜修复过程；
6. 细菌培养阴性的血清肿/浆液瘤（culture-negative seroma）并不常见，与万古霉素之间的关系也尚不明确，若一旦发生且压迫神经，可能需要手术干预。
7. 多数文献支持：1g万古霉素粉末既可用于紧密缝合的筋膜表面，也可用于筋膜下肌肉、骨组织及内固定表面（无严格要求避开神经组织）。但作为预防性使用多建议用于紧密缝合的筋膜表面，这样可减少相关并发症发生。
文献1：应用万古霉素粉末减少脊柱融合术后手术部位感染:回顾性病例对照研究（分析万古霉素粉末治疗组发生与万古霉素有关的局部及全身并发症）
方法：本研究共纳入515例接受脊柱融合术患者(万古霉素粉末未治疗组268例，万古霉素粉末治疗组247例)。所有患者术前常规静脉注射头孢唑林1 ~ 2 g。治疗组加用万古霉素粉末1g涂抹于紧密缝合的筋膜表面。
结果：接受万古霉素粉末治疗的患者感染率明显降低(未治疗组5.6%，治疗组0%，p < 0.001)。治疗组未发现万古霉素粉相关不良反应。
结论：在筋膜上应用万古霉素粉末可能是筋膜下分布的一种有价值的替代方法，可最大限度地降低局部药物不良反应风险。
文献2（综述）：手术切口局部预防部位感染的方法（分析/统计万古霉素粉末的剂量及分布）
背景：大家比较关注的局部使用万古霉素粉末潜在风险，包括革兰氏阴性菌和多重耐药菌的产生，局部组织刺激增加，或过敏反应，肾功能受损，血清肿形成增加。然而，目前还没有证据表明，局部使用万古霉素会使上述风险增加。此外，美国食品及药物管理局（FDA）仍还没有推荐使用的标准剂量及切口内使用范围。
结论：（见下表）目前多数文献报道的万古霉素粉末在脊柱切口局部使用方法及剂量存在很大差异（0.5g~6g），通常使用剂量1~2g，最常为1g。使用范围包括：筋膜表面、筋膜下肌肉/骨等深部组织。
文献3（荟萃分析）：腰椎手术切口局部应用万古霉素粉末术后并发症（局部使用万古霉素粉末相关药物不良反应）
方法：一项系统综述报道了1966年~2015年使用万古霉素粉末引起药物相关并发症的研究。
结果：在16项研究6701例使用万古霉素粉末治疗的脊柱手术患者中仅发现23例不良事件(0.3%)。仅有4例患者发生全身毒性(2例耳毒性，1例肾病，1例全身吸收导致超剂量万古霉素暴露)，其余19例患者发生细菌培养阴性血清肿/浆液瘤（culture-negative seromaformation）。作者认为后者在筋膜下给药后，局部刺激渗出增多形成包裹，神经严重受压，或许导致紧急手术干预。这可能与万古霉素粉末引起局部急性过敏反应有关。
结论：万古霉素粉末局部使用不良事件发生率较低，约0.3%左右。在伤口内使用万古霉素粉末似乎是安全有效的，减少SSI发病率，且有着较少的并发症。
文献4（基础研究）：术中切口内应用万古霉素粉末是否对脊柱手术骨愈合有影响?（万古霉素粉末对骨愈合的潜在毒性作用）
方法：取自10例患者骨组织样本培养成骨细胞。成骨细胞在万古霉素0、3、6或12mg/cm2条件下培养，观察pH值、成骨细胞迁移、增殖和生存能力的变化。
结果：应用万古霉素3 mg/cm2以上可引起pH值下降。成骨细胞的迁移潜能从100%(对照样本)下降到0(万古霉素12 mg/cm2)，呈剂量依赖性的方式。万古霉素剂量大于3mg/cm2时细胞增殖得到显著抑制。当剂量超过6 mg/cm2时，细胞死亡明显。所有剂量均显著降低碱性磷酸酶的合成，3mg/cm2以上剂量均显著降低钙沉积。
结论：融合部位骨重建需要成骨细胞的迁移、增殖和分化，伤口内高剂量万古霉素可能影响骨再生及融合过程。为取得感染风险和不愈合风险之间平衡，应控制万古霉素适当应用剂量。
文献5（基础研究）：万古霉素粉末对人硬膜成纤维细胞培养及脊柱手术硬脊膜修复的影响（过大剂量万古霉素粉末可能影响硬膜修复）
方法：体外评估不同浓度的万古霉素(40、400和4000μg /ml)对人硬脊膜细胞生长曲线的影响。并对细胞形态、细胞间排列和生存能力的影响进行了评价。
结果：当应用于培养时，4000μg/ml万古霉素可在24小时内诱导细胞死亡。细胞计数（均值±标准差），无万古霉素对照组、40、400和4000μg/ml万古霉素分别为38.72±15.93、36.28±22.87、19.48±6.53、4.07±9.66 (p < 0.0001)。与对照组相比，万古霉素组的细胞组织学表现为胞浆较小，假性足形成减少，抑制正常梭形细胞间排列。
结论：体外模型中，万古霉素诱导硬膜细胞死亡，抑制生长，并以浓度依赖的方式改变细胞形态。确定一个安全的万古霉素浓度是必要的，既可以杀菌，又不抑制正常的硬膜愈合。
文献6：胸腰椎融合术中切口内预防应用万古霉素粉末：安全性、血药浓度和患者反应（切口局部使用万古霉素粉对血药浓度影响很小）
方法：万古霉素治疗组有911名接受胸腰椎内固定手术患者，1g万古霉素粉混入植骨材料中，1g万古霉素粉末均匀地洒在伤口的深部和浅部(包括暴露的硬脊膜)。
结果：万古霉素组患者术后0、1、2、3天手术引流的万古霉素药物水平，术后当天平均1475μg/ml，术后第三天下降到平均128μg/ml。80%的患者没有发现血清万古霉素存在（最小灵敏度为0.6μg/ml）。在20%的病人术后第一天血清中检测到万古霉素药物平均水平是1.6μg/ml （0.7-5.9）。只有6%的患者在术后第二天血清中检测到万古霉素。
结论：切口创面对万古霉素吸收率较差，从而产生万古霉素较高的伤口内水平和较低的血清水平，所以很少引起肾毒性或耳毒性。（注意：万古霉素粉末在局部创面中的药代动力学不可直接用于其他抗生素，如氨基糖苷类抗生素就有着较高的创面吸收率）。
总之：临床研究表明万古霉素粉末在脊柱手术切口中的局部使用似乎可以有效减少术后感染率，但（用法/用量）缺乏统一标准。虽然对筋膜表面或深部组织的使用无严格要求，但应注意避免过大剂量使用（超过2g），以降低相关并发症发生；另外，体外实验研究表明过量万古霉素可能会影响骨愈合和硬膜修复，建议尽量不直接接触硬膜，并且不与骨组织混合在一起应用。
主要引文：
1. GhobrialGM, Cadotte DW, Williams K Jr, Fehlings MG, Harrop JS: Complications from theuse of intrawound vancomycin in lumbar spinal surgery: a systematic review.Neurosurg Focus 39(4):E11, 2015.
[PMID:26424335；https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26424335]
2. Eder C, Schenk S, Trifinopoulos J, Külekci B, Kienzl M, SchildböckS, et al: Does intrawound application of vancomycin influence bone healing inspinal surgery? Eur Spine J 25:1021–1028, 2016.
[PMID:25904413；https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25904413 ]
3. Goldschmidt E, Rasmussen J, Chabot JD, Gandhoke G, Luzzi E,Merlotti L, et al: The effect of vancomycin powder on human dural fibroblastculture and its implications for dural repair during spine surgery. J NeurosurgSpine 25:665–670, 2016.
[PMID:27258478；https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27258478 ]