PD-1全新使用方式: 鞘内注射治疗脑(膜)转移, 安全、疗效持久

“PD-1抗体治疗晚期脑膜、脊髓膜转移的患者，有希望”
对癌症患者来说，有一个堪称“噩梦”的诊断名词——脑膜转移，也就是肿瘤细胞长在了脑软膜上。跟一般的淋巴结、肝、肺、骨和脑转移不同，脑膜或脊髓膜转移极为凶险难治：

  • 生存期极短。一项纳入178名晚期合并有脑膜、脊髓膜转移的恶性黑色瘤患者的长期随访数据显示：中位总生存期只有14周（3.5个月不到），5年生存率低于10%。

  • 起病隐袭，却又伴有严重的临床反应。在所有癌症的转移中，脑膜转移是最不容易及时发现的。但当转移肿瘤进展到一定程度后，脑膜转移伴随的副作用却会严重降低患者的生存质量：头痛、恶心、呕吐、行走困难、复视、视力减退，甚至患者精神状态出现异常。

  • 治疗手段有限。由于存在血脑屏障，常规静脉/口服药物很难进入脑部和脊髓（入脑能力差），所以一些癌友会出现其它部位肿瘤缩小而脑部进展的情况。

匮乏的治疗手段与糟糕的预后导致了脑膜转移的恶性循环，治疗手段匮乏，临床反应严重，预后极差，成为了脑膜转移的标签。
目前，脑膜转移常用治疗手段包括全身化疗、放疗（极少使用）、靶向治疗（仅限基因突变患者，比如厄洛替尼、奥希替尼、3759等）和鞘内化疗。近几年，随着PD-1/PD-L1抗体药物的发展，临床专家进行了免疫药物治疗脑膜转移患者的探索。
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PD-1鞘内注射治脑(膜)转移
安全、疗效持久
近期的研究发现：合并脑膜转移、脊髓膜转移的晚期实体瘤患者，脑脊液中也可以找到免疫细胞，这些细胞也表达PD-1、PD-L1等免疫调节分子。
因此，医学家推荐鞘内注射PD-1抗体或许可以更好地激活脑内和脊髓内部的抗癌免疫反应，从而起到更好的疗效。
来自全美排名第一的癌症中心——安德森癌症中心的Glitza教授发起了一项富有冒险精神的临床试验：鞘内注射PD-1抗体，配合静脉注射PD-1抗体，治疗晚期难治性脑膜、脊髓膜转移的实体瘤。
截至目前，他们一共治疗了18个病人，都是相当难治的脑膜、脊髓膜转移的患者，几乎属于“被放弃”的癌症患者：14人常规免疫治疗已经失败、12位有BRAF突变的患者靶向治疗失败，16人接受过脑部放疗、4人尝试过鞘内注射白介素2治疗。
治疗方式：这些患者分别接受了5mgPD-1抗体鞘内注射（2人）、10mgPD-1抗体鞘内注射（3人）、20mgPD-1抗体鞘内注射（15人），同时配合常规静脉注射。
副作用：直接和鞘内注射PD-1抗体相关的副作用均为1级不良反应，安全性良好。

治疗效果：1名患者脑脊髓膜病灶明显缓解、疗效持久，4名患者病灶稳定，中位总生存时间达到了19.4周（历史数据是14周，且这一组患者是其它治疗均失败的难治性患者）。

下面是这位疗效最好的幸运儿的治疗经历和影像学片子变化：
这位患者2009年确诊背部恶性黑色素瘤。2014年出现脑转移，接受过全脑放疗、CTLA-4抗体免疫治疗、替莫唑胺化疗，病灶稳定。2017年疾病再次反弹，出现新的脑转移、肺转移。2017年12月，出现脊髓膜转移，接受过立体定向放疗、PD-1抗体O药、替莫唑胺化疗等治疗。
2018年5-6月间，脊髓膜转移再次增大、增多，入组了这项临床试验，接受了鞘内注射O药联合静脉注射O药治疗，结果脊髓膜转移病灶基本消失，截止目前病人已经接受了50次鞘内PD-1抗体治疗，疗效一直维持。
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PD-1直接静脉注射
安全可靠
近期，在权威医学杂志《自然-医学》发表了一个针对脑膜转移患者的单臂、开放标签的临床试验数据。
临床设计：20名脑膜转移患者（17名乳腺癌、2名肺癌和1名卵巢癌）接受PD-1抗体K药治疗，每3周静脉注射200mg。
临床结果：12位患者的生存期超过了3个月，中位总生存期3.6月，达到了临床设计的主要研究终点。同时检测了颅内或颅外组织中PD-L1的表达情况，PD-L1阳性患者的中位OS为3.5个月，而PD-L1阴性患者为3.1个月。从PD-L1表达来看，其所带来的疗效预后相差不大。
副作用：最常见的是高血糖（n=6）、恶心（n=7）和呕吐（n=7）。发生一次（或多次）3级或以上至少可能与治疗有关的不良事件的患者比例为40%。
所以，以上数据初步说明，PD-1/PD-L1这类药物可能对脑膜转移有效，当然还需更大规模的临床数据验证，咚咚还会持续关注。
参考文献：
[1]. Brastianos P K , Lee E Q , Cohen J V , et al. Single-arm, open-labelphase 2 trial of pembrolizumab in patients with leptomeningeal carcinomatosis[J].Nature medicine, 2020.
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