文献解读 | 细胞游离DNA无创产前筛查在双胎妊娠中的应用：一项前瞻性多中心研究
本周分享文献：Non-invasive Prenatal Screening in Twin Pregnancies with cell-free DNA using the IONA Test: a prospective multicentre study，2021年1月15日在线发表于American Journal of Obstetrics and Gynecology (IF=6.502)。
基于孕妇外周血中细胞游离DNA的无创产前筛查 (以下简称NIPS) 已在众多单胎妊娠检测胎儿常见的21、18、13三体的研究中被一致证实具有高检出率 (Detection rate，DR) 和低假阳性率 (False positive rate，FPR) 的优点。而NIPS在双胎妊娠中的潜在应用价值相比单胎更大，因为它可有效减少侵入性产前检测的需求，降低双胎中的胎儿流失率。但是由于NIPS在双胎妊娠中的临床研究数据有限，仍有部分组织不建议NIPS在双胎妊娠中应用，并呼吁进行更大的前瞻性研究。基于此，英国学者联合其国内多家医院设计了一项大型前瞻性多中心的盲法研究，以建立双胎妊娠中NIPS对于21、18、13三种胎儿常见染色体非整倍体异常的筛查性能评估。此外，该研究还将本次数据与已发表的相关数据结合了起来，回顾评估了目前NIPS在双胎妊娠中的总体检测情况。
研究方法
◆ 该研究在英格兰的六个胎儿医学中心以前瞻性多中心盲法研究的模式招募了1,003例双胎妊娠的孕妇入组并最终采集分析了958例的产检与分娩结果，评估了基于半导体法NGS平台的NIPS (IONA® test) 在检测双胎妊娠中胎儿21、18、13三体的检出率和检测失败率。在常规检测的同时或之后采集10mL母亲外周血进行NIPS，并分别在入组时、任何侵入性检测中以及分娩后 (直到离院) 采集有关数据。最后，研究人员将本项目收集的数据与文献检索 (MEDLINE、EMBASE、CENTRAL、Cochrane图书馆和ClinicalTrials.gov) 获取的数据 (截至2020年6月) 进行了汇总分析，综合评价了NIPS在双胎妊娠中对21、18、13三体的整体检测表现。整体研究路线详见图1。
详见原文图1：本研究技术路线
受检人群特征与基本检测情况
◆ 总共招募了1,003名双胎孕妇，其中961人 (95.8%) 具有完整的随访和参考数据可供分析。961例中276例为单绒毛膜双胞胎，685例为双绒毛膜双胞胎。在1,922个胎儿中，经常规检测有1,129个胎儿为21、18、13三体低风险，793个为高风险。NIPS检测失败率为0.31% (3/961)。细胞游离DNA中平均胎儿浓度为12.2% (3~36%)；有9个样本的胎儿浓度为3%并提供了有效的结果。具体受检者特征和NIPS检测指征详见表1和表2。
受检者特征
NIPS检测指征
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详见原文表1和表2：受检者特征和NIPS检测指征
NIPS在双胎妊娠中对21、18、13三体的检测情况
◆ 共有958例受检者得到了有效的NIPS结果，其中提示了13例21三体高风险，1例18三体高风险和1例13三体高风险。其中21三体和13三体结果经后续随访确认没有假阳性或假阴性结果，而18三体有1例假阴性和1例假阳性结果。因此，NIPS (IONA® test) 对双胎妊娠中的21三体有100%的检出率 (n=13；95% CI: 75~100)，18三体为0% (n=1；95％ CI: 0~98)，13三体为100% (n=1；95% CI: 3~100)。相应的假阳性率FPR分别为0% (95％ CI: 0~0.39)，0.10% (95% CI: 0~0.58) 和0% (95% CI: 0~0.39)。
详见原文表3：本研究中21、18和13三体的筛查结果
NIPS在双胎妊娠中应用的系统综述
◆ 经文献检索和去重后，共发现11个NIPS在双胎妊娠中应用的相关研究，将本次研究的数据与此前11项的研究结果汇总，21三体的总体检出率DR为95% (n=74；95% CI: 90~99)，总体假阳性率FPR为0.09% (n=5598；95% CI: 0.03~0.19)，既往研究结果详见表4。18三体的检出率DR为82% (n=22；95% CI: 66~93)，假阳性率FPR为0.08% (n=4869; 95% CI: 0.02~0.18)。因13三体例数过少，仅计算平均检出率DR为80%，平均假阳性率FPR为0.13% (共报道5例13三体和3881例非13三体双胎妊娠)。
详见原文表4：在双胎妊娠中使用细胞游离DNA筛查21三体的研究报道
① 这是一项研究NIPS在双胎妊娠中对常见三体的筛查效能的大型前瞻性多中心项目，本研究表明基于细胞游离DNA的NIPS是目前筛查双胎妊娠中胎儿21三体最准确的方法，且检测失败率很低 (仅0.31%)。
② NIPS在双胎妊娠中的筛查效能与单胎妊娠整体相当，对18三体和13三体的预测准确性可能会稍低。
③ 鉴于双胎妊娠中更高的21三体发生率、其他检测方法的高假阳性率以及侵入性检测手段可能带来的不良后果，作者认为NIPS应该被当作双胎妊娠产前筛查中的首选方法开展。
原文链接：
https://www.ajog.org/article/S0002-9378(21)00028-4/fulltext