血管性帕金森综合征：正在解体的一个综合征（下）

张文涛 高倩翻译 王佩指导 保定市第一中心医院 宇森校译  由于水平有限不足之处在所难免，请批评指正！血管性帕金森综合征：正在解体的一个综合征（上）

血管疾病是帕金森综合征的罕见病因

中风恢复后帕金森综合征是少见的并发症（图2），然而基底节与深部脑白质的卒中在老年人中很常见，且大多数也不继发帕金森综合征。事实上，连续观察219人（对可能的脑血管病需要医学评估）占40.2%的人为基底节区静态脑梗死。中风后随访至少一年56人并发运动障碍疾病，仅6例发展为帕金森综合征，2例表现为相对对称，腿为主的受累模式。

对220例脑梗死病人连续脑尸检，只有5例有帕金森症的临床病史。在这5例病人中，梗死灶的位置、大小及偏侧性与其帕金森症严重程度没有相关性。尽管如此，这项早期有影响力的研究的研究人员认为:腔隙状态（扩大的血管周围间隙）—由中脑动脉的旁正中分支灌溉的区域，可能导致了黑质的变性和帕金森综合征的发生。最近一项来自梅奥诊所双盲法研究纹状体区扩大的血管周围间隙的病人，这个结论受到了严重的挑战（见下文关于假性血管性帕金森病部分）。

虽然偏侧帕金森综合征是中脑的大脑脚单侧卒中的一个公认的并发症，正如预料的那样，即使只涉及到SN，豆纹动脉区域大面积梗塞这种并发症罕见。事实上，从622例连续卒中患者中选择11例纹状梗死的患者（占全部卒中的4.3%），其中只有1例在随访中出现了帕金森综合征。在正常的健康成年人中，由MRI所发现的静态脑梗死中，60岁到69岁之间的患病率增加到20%，70岁到79岁之间的患病率增加到44%。在这项神经症状基于人口的研究中，可以发现在121个病灶中有46个在基底节。

图2. 在经典的血管损伤综合征中没有见到帕金森后遗症。（A）脑MRI轴位弥散加权像表现为急性卒中综合征(左上)；全部或部分MCA区域，仅在尾状核和壳核，不同血管分布区域的小梗死（病因为栓塞）；（B）创伤性脑损伤相关的血管损伤综合征患者的头颅CT。在康复过程中，这些病人都没有出现帕金森综合征；图片由Drs Achala Vagal(辛辛那提大学;A图)和Alisa Gean(洛杉矶加州大学;B图)提供。

一项研究把24例诊断为VaP 的病人同22例年龄相匹配的患有Binswange病但没有临床记载的帕金森综合征的病人做了脑病理学比较，该研究发现尾状核、壳核、GP和丘脑的血管病变程度并没有组间差异。只有额叶的白质少突胶质细胞密度不同:Binswanger病组中比VaP组低。出乎意料，这项研究表明在帕金森综合征患者中白质的损伤并不严重。从该项尸检研究中我们得到这些启示：（1）血管病理程度与帕金森综合征没有明确的联系；（2）病理临床表型独立于或者不能解释血管或路易体病理（事实上，路易体缺乏是“诊断”VaP的一个标准）。最终的结果是，脑白质疏松的程度与临床亚型无关。

如果我们假设血管疾病和帕金森综合征是有关，那么人们就会认为帕金森综合征发生率与老年人卒中的发生率是一致的，在这些老年人中，微血管和大血管脑病越来越多(图2)。然而，“经病理证实的VaP”的患病率仅为大型PD相关队列的一小部分(1%)。相反，在病理证实的PD中发生“偶然”脑血管病变的频率为20% - 30%，这支持了在这些个体中血管疾病不引起帕金森病的观念。此外，脑白质高信号的PD队列中，其步态障碍没有MRI无异常的病例常见。

即使相当罕见的疾病，具有完善的血管病理如CADASIL和抗磷脂抗体也很少有帕金森综合征的临床特征。当系统地进行评估时，仅有11%病人为帕金森综合征，来自最常见的NOTCH3 CADASIL突变。在迄今为止最大的遗传脑白质病研究中，一种血管模式（明确发生在深部灰质，脑桥和外囊，T2上的腔隙以及梯度回波表现为微出血）证实的为55例，确定NOTCH3突变的为32例，COL4A1突变的为7例，LCC的为2例。值得注意的是，这些患者中没有发现帕金森综合征，反而表现出抑郁、冷漠、认知障碍或偏头痛。某些非血管性脑白质病(如由CSF1R突变引起HDLS)很少与帕金森相关。甚至在某些类帕金森表型（如淡漠型抑郁症、椎体的损害，既“假-帕金森综合征”）也被误认为帕金森综合征。

VaP 常常不是血管性的：假性血管性帕金森综合征

根据定义，VaP必须存在脑血管病，是HTN和其他血管危险因素器官特异损害之一。最近的研究发现，即使脑白质异常程度与其运动障碍严重程度相关，血管危险因素（包括年龄、性别、HTN、糖尿病、既往中风、心脏病、吸烟及血清胆固醇和甘油三酯水平）的患病率也并不能预测患者脑白质病的程度。这些发现表明，至少有相当数量的脑白质病变不是血管性的。

重要的是，HTN或其他血管危险因素的存在及持续时间并不总是与白质异常相关。慢性HTN的老年人中有相当一部分人没有异常或者表现出脱髓鞘性改变，而不是小血管病变典型的血管周围苍白和胶质增生。引起影像多灶性或弥漫性脑白质改变的疾病谱可以不是血管性的如PML脑病，HIV脑病，脑高灌注综合征、输血后综合征、近端肌强直肌病、创伤、放射治疗、化疗、感染后脱髓鞘疾病、缺血缺氧后脑病、环孢素或其他免疫抑制剂、维生素B12缺乏症和a-半乳糖苷酶缺乏症(Fabrey病)。然而，在识别脑MRI高信号时，我们往往将小血管疾病默认为病因学印象。

在最近的一项盲法回顾性病例对照研究中，使用了有大量梅奥诊断的医疗记录和MRI报告有纹状体扩大的血管周围间隙（SCS），并且年龄超过40岁的明尼苏达州奥姆斯德县居民的MRI数据库，该研究明确质疑了血管病变与帕金森间的关系。严重的SCS病例(n=27)同年龄、性别和检查年度匹配的无或轻度SCS对照组（N=52），比较了帕金森综合征、痴呆、和血管危险因素。两组有相似的发生率：帕金森（19% vs. 17%; [OR]: 1.09;  95%[CI]: 0.28-4.16）、任何类型的痴呆（30% vs. 21%; OR, 1.57; 95% CI: 0.48-5.13）及血管危险因素。研究人员得出结论:“当把临床症状（如帕金森综合征）归因于这种MRI表现时就应该怀疑。”因此很多病人将重新分类为假性血管帕金森综合征。

血管病可以通过病史或影像来推测，但只能通过病理来证实。包括 Thompson and Marsden对12名CT诊断为Binswanger病的病人中的5人有“下半身帕金森综合征”，4人无病理证实。如果存在HTN或其他的血管危险因素，以及步态为主的异常，左旋多巴反应差，影像脑白质异常便可足以诊断了。

血管性假性帕金森综合征

除了难以确定血管病的病因之外，异常运动功能与帕金森综合征的定义不相符合，这类病人的报道在VaP的文献中也很少能看到。这些患者的快速重复运动（“序列效应”，认为是运动迟缓定义的关键，帕金森综合征的核心要素）的幅度和速度并非进行性下降，而是会有不同程度的下降，但在执行任务时不会逐渐减少。这种假性帕金森状态可能是认知功能障碍的表现，而不是原发的运动障碍，就更支持将它归类于更高级别步态障碍（HLGD），这意味着包括前面的描述步态障碍，如额叶、磁性或“失用”的步态障碍及包括不同程度的慢速、小碎步的冻结步态。目前还不清楚有多少帕金森综合征分类，一些运动异常来源于丘脑-纹状体-皮质-额叶损害（即执行功能障碍）或来源于皮质脊髓束损害（即痉挛，锥体无力，和假性球麻痹），它运动迟缓但并不符合真正的帕金森综合征。

VaP和NPH核心的特征常常表现为HLGD，基本重叠，对我们临床的解释增加了难度。认识VaP和NPH的定义先于MRI时代，并且仍未得到临床病理学数据的充分支持，认识步态障碍大多数特征可以找到两者中相似的速率（表2），这削弱了VaP作为独特实体疾病。

表2.VaP与NPH中临床步态特征

这些都不是基于病理相关性的研究。

本体感受、视觉或听觉线索对PD的步长增加和步态的改善非常有效，这可能使NPH与VaP相混淆。

结论

VaP是CT时代遗留下来的过时的产物。在过去的30年，我们发现大血管或小血管卒中的大多数病人不发展为帕金森综合征；广泛的基底神经节影像学异常可以出现在正常或无症状的个体中，然而反常的是帕金森病很少继发于纹状梗死；这种损害表明下半身帕金森综合征的可以出现或不出现影像异常，任何实质部位的异常及没有血管性异常。随着DAT SPECT的出现，最近提出了功能性VaP和结构性VaP的概念，但是临床和影像数据仍不足以替代病理诊断。只有缺血性或出血性卒中影响到SN和/或黑质纹状体通路，但纹状体和皮层不受累，可预测“明确”血管性帕金森症。

可以认为，很多病例报道的VaP表现为假性血管性帕金森综合征（例如：PD或其他神经退行性帕金森综合征，如具有非特异性的神经影像学异常信号的PSP）、血管性假性帕金森综合征（例如：由双侧额叶卒中引起的无动性缄默或双侧纹状体腔隙性梗塞引起的淡漠性抑郁症）或假血管性假性帕金森综合征（例如：包括有天冬氨酸分泌的NPH在内的高级别步态障碍；图3）。在发现血管病变的生物标志物之前，我们建议使用临床描述代替VaP，以避免以步态异常主要损伤的个体血管病理学和发病机制间的假设。

图3.VaP的解剖图谱，在双侧额叶内侧由大脑前动脉区域梗塞基础上所引起的血管性帕金森综合征（A，无动性缄默）；双侧纹状体腔隙性梗塞（B，淡漠性抑郁症）；影响脑桥的小血管梗塞性疾病（C，椎体性无力及迟缓）；假血管假性帕金森综合征发生在脑室周围及深部白质为孤立的（D，高度步态异常）或与脑室相连的（E，在NPH中出现的高度步态异常）。假血管性帕金森综合征可以是PD（类似D图）或PSP（F，箭头所指的萎缩的中脑）。图示不包括混合病理的帕金森病综合征（例如，合并真正微血管病性疾病的PD），大概只占VaP病人的少数。