晚期肺癌:无论PDL-1、TMB表达高低,双免+化疗均优于单独化疗

据2021 年欧洲肺癌大会期间提交的 3 期 CheckMate 9LA 试验的分析结果,无论组织或血液中的肿瘤突变负荷 (TMB) 状态如何,在晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中,一线方案纳武单抗 (Opdivo)+易普利姆玛 (Yervoy) 联合 2 个周期的化疗与单独化疗相比,都观察到了总生存期 (OS) 改善的益处。
在随机人群中,三联疗法的中位 OS 为 15.6 个月,而化疗单药疗法为 10.9 个月;1 年生存率分别为 63% 和 47%。在组织 TMB 可评估人群中,三联疗法的中位 OS 为 15.6 个月,而单独化疗为 11.9 个月,1年生存率分别为61%和50%。在血液 TMB 可评估人群中,三联疗法的中位 OS 为 15.3 个月,而单独化疗为 10.9 个月;1 年生存率分别为 62% 和 48%。
CheckMate 9LA 纳入了 IV 期或复发性 NSCLC 患者,这些患者没有敏感的EGFR突变或ALK改变,既往未接受过全身治疗,并且 ECOG为 0 或 1。患者按 1:1 随机分配至 360 mg 纳武单抗每 3 周,加 1 mg/kg 易普利姆玛,每 6 周,加两个铂类化疗,每3周一次(n = 361)或四个周期的铂类化疗,每3周一次 ,可选培美曲塞维持治疗。OS 作为主要终点;次要终点包括无进展生存期 (PFS)、客观缓解率 (ORR)、PD-L1 表达的疗效以及组织 TMB 和血液 TMB 的疗效。
根据 CheckMate 9LA 的主要研究结果,nivolumab 和 ipilimumab 联合化疗与单独化疗作为晚期 NSCLC 患者的一线治疗相比,还显著改善了 PFS 和 ORR。
2020 年 5 月 26 日,FDA根据 CheckMate 9LA 的数据,批准纳武单抗加伊匹单抗和 2 个周期的铂类双药化疗用于一线治疗无EGFR或ALK基因组突变的转移性或复发性 NSCLC 患者。
由于在主要分析中,无论 PD-L1 表达如何,与化疗相比,该组合已显示出临床益处,因此研究人员评估了 TMB 作为对该方案反应的潜在生物标志物的效用。使用 FoundationOne CDx 测定法从基线肿瘤样本评估组织 TMB。对于血液 TMB,在基线收集的血浆样本用于分离循环无细胞肿瘤 DNA,然后使用 GuardantOMNI 平台进行分析。
基线特征在随机人群、TMB 可评估和不可评估亚组以及高和低组织和血液 TMB 亚组之间总体平衡。此外,在 TMB 亚组的治疗组中也观察到类似的基线特征。其他结果表明,较高的组织 TMB 和血液 TMB 似乎与更大的 ORR 和 PFS 益处相关。
关于反应率,每兆碱基至少有 10 个突变的组织 TMB 组的 ORR 在三联组中为 46%,而在单独化疗组中为 28%。在每兆碱基少于 10 个突变的组中,ORR 分别为 33% 和 27%。在每兆碱基至少有 16 个突变的血液 TMB 组中,三联组的 ORR 为 49%,而单独化疗组的 ORR 为 27%。在每兆碱基少于 16 个突变的组中,ORR 分别为 33% 和 28%。
值得注意的是,在每兆碱基至少有 20 个突变的血液 TMB 组中,三联组的 ORR 为 55%,而单独化疗组的 ORR 为 31%。在每兆碱基少于 20 个突变的组中,ORR 分别为 33% 和 27%。此外,每兆碱基至少有 10 个突变的组织 TMB 组中,三联组患者的中位 PFS 为 8.9 个月,而单独化疗为 4.7 个月。1 年 PFS 率分别为 45% 和 13%。
在每兆碱基少于 10 个突变的患者中,三联疗法的中位 PFS 为 5.6 个月,而单独化疗为 5.0 个月。1 年 PFS 率分别为 25% 和 19%。
在组织 TMB 至少为每兆碱基 10 个突变的患者中,三联组的中位 OS 为 15.0 个月,而单独化疗组的中位 OS 为 10.8 个月。1 年 OS 率分别为 63% 和 46%。在每兆碱基少于 10 个突变的患者中,三联组的中位 OS 为 16.8 个月,而单独化疗组的中位 OS 为 12.4 个月。1 年 OS 率分别为 58% 和 52%。
当组织 TMB 和血液 TMB 被评估为连续变量时,范围分别从每兆碱基至少 5 个突变到每兆碱基至少 20 个突变和每兆碱基至少 5 个突变到每兆碱基至少 30 个突变,OS 支持三联方案所有类别。
此外,无论组织或血液 TMB 水平如何,在 PD-L1 表达亚组中都观察到了类似的 OS 益处。这些结果支持使用纳武单抗加伊匹单抗加 2 个周期的化疗作为晚期 NSCLC 患者的一线治疗,无论 PD-L1 表达、TMB 状态或它们的组合如何。
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