针对两大最常见致癌突变，最新研究发现“癌症之王”治疗新策略

Oncogenic KRAS recruits an expansive transcriptional network through mutant p53 to drive pancreatic cancer metastasis

作者：Michael P Kim, Xinqun Li, Jenying Deng, Yun Zhang, Bingbing Dai, Kendra L Allton, Tara G. Hughes, Christian Siangco, Jithesh J. Augustine, Ya'an Kang, Joy M McDaniel, Shunbin Xiong, Eugene J Koay, Florencia McAllister, Christopher A. Bristow, Timothy P. Heffernan, Anirban Maitra, Bin Liu, Michelle C. Barton, Amanda R Wasylishen, Jason B. Fleming, Guillermina Lozano

期刊：Cancer Discovery

发表时间：2021/03/26

摘要：

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is almost uniformly fatal and characterized by early metastasis. Oncogenic KRAS mutations prevail in 95% of PDAC tumors and co-occur with genetic alterations in the TP53 tumor suppressor in nearly 70% of patients. Most TP53 alterations are missense mutations that exhibit gain-of-function phenotypes that include increased invasiveness and metastasis yet the extent of direct cooperation between KRAS effectors and mutant p53 remains largely undefined. We show that oncogenic KRAS effectors activate cyclic AMP responsive element binding protein 1 (CREB1) to allow physical interactions with mutant p53 that hyperactivate multiple pro-metastatic transcriptional networks. Specifically, mutant p53 and CREB1 upregulate the pro-metastatic, pioneer transcription factor, FOXA1, activating its transcriptional network while promoting Wnt/B-catenin signaling, together driving PDAC metastasis. Pharmacologic CREB1 inhibition dramatically reduced FOXA1 and B-catenin expression and dampened PDAC metastasis, identifying a new therapeutic strategy to disrupt cooperation between oncogenic KRAS and mutant p53 to mitigate metastasis.

胰腺癌是所有实体瘤中，致死率最高的癌症类型之一，目前原发性胰腺癌患者的5年生存率只有7.5%左右，这让它也得到了“癌症之王”的称号。胰腺癌患者生存率低的一个原因是大多数患者在癌症早期没有症状，导致确诊时疾病已经处于晚期。另一个重要原因是胰腺癌对大多数治疗方法都具有很强的耐药性，因此，开发创新治疗手段刻不容缓。

胰腺癌的一个重要特点是肿瘤细胞中积累了两种在所有癌症类型中最为常见的致癌基因突变。它们是KRAS基因突变和TP53基因突变，分别出现在95%和70%的胰腺癌中。日前，美国MD安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）的研究团队在Cancer Discovery上发表的一项研究显示，TP53基因变异和KRAS致癌突变之间的相互作用，能够激发广泛的信号通路驱动胰腺癌转移。这一团队同时发现，一种名为CREB1的蛋白是介导KRAS与p53突变体之间相互作用的关键。研究人员表示，这为开发治疗胰腺癌的疗法提供了一个新的策略。

KRAS和p53蛋白是两个“臭名昭著”的“不可成药”靶点，虽然在这两个蛋白上的突变在癌症患者中最为常见，但是传统的小分子药物很难有效靶向KRAS或p53，直到最近几年，针对KRAS G12C 突变体的靶向疗法开发才获得突破，然而KRAS G12C突变在胰腺癌中只占2%，因此胰腺癌患者获益有限。目前仍然缺乏靶向p53的有效手段，MD安德森癌症中心的研究团队想要找到KRAS和p53介导的信号通路中的共同靶点，开发更为有效的胰腺癌疗法。

在这项研究中，科学家们设计了一种小鼠模型，在胰腺癌肿瘤细胞中同时表达致癌KRAS突变体和p53突变体，同时并不改变肿瘤周围的微环境。在这一模型中，研究人员发现，与p53缺失的小鼠相比，携带双重突变体的小鼠的转移瘤数目提高了一倍，这意味着两种突变蛋白之间的相互作用显著提高了肿瘤转移的潜力。

进一步的研究发现，KRAS突变体能够激活称为CREB1的转录因子，而它能够直接与突变p53相互作用，导致上百种基因表达的异常。其中促进癌症转移的转录因子FOXA1的表达上调会激活Wnt/β连环蛋白信号通路，促进肿瘤转移。

发现CREB1是KRAS和p53突变体之间相互作用的关键因子之后，研究人员用靶向CREB1的小分子药物抑制它的活性，在小鼠模型中，这导致FOXA1，β连环蛋白和相关靶点基因表达水平的降低，同时减少了肿瘤转移的发生。这些发现意味着靶向CREB1可能成为在胰腺癌中阻断KRAS和p53突变体导致的肿瘤转移的有效策略。

▲这一研究的负责人，MD安德森癌症中心的Michael Kim博士（图片来源：CREDIT: MD ANDERSON CANCER CENTER）

“据我们所知，这是首次显示这两个重要致癌基因通过相互作用驱动肿瘤生长和转移的研究。”这一研究的负责人，MD安德森癌症中心的Michael Kim博士说，“这一相互作用节点的发现意味着我们应该更加关注CREB1这一靶点，开发可能改善患者结果的疗法。由于KRAS和TP53基因突变在人类癌症中出现频率很高，我们研究的潜在意义可能远远超出胰腺癌。”

参考资料：

[1] Mutant KRAS and p53 cooperate to drive pancreatic cancer metastasis. Retrieved April 20, 2021, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-04/uotm-mka040721.php

[2] AACR: MD Anderson team uncovers new target for blocking mutant KRAS and p53 in pancreatic cancer. Retrieved April 20, 2021, from https://www.fiercebiotech.com/research/aacr-md-anderson-team-uncovers-new-target-for-blocking-mutant-kras-and-p53-pancreatic

[3] Kim et al., (2021). Oncogenic KRAS recruits an expansive transcriptional network through mutant p53 to drive pancreatic cancer metastasis. Cancer Discovery, DOI: 10.1158/2159-8290.CD-20-1228