【钱潮价投研究所】疫苗行业最全梳理(上)--行业&产品
第一部 行业整体分析
根据WHO统计，疫苗目前每年可以预防200-300万例死亡，疫苗成为20世纪以来人类平均寿命快速增长的最大助力之一。
疫苗除了可以有效预防疾病，促进社会的健康发展，还大幅降低了医疗费用，减少因为发病导致的经济损失和社会危害。根据中国医药报报道，美国疫苗研发的1美元投资将带来2~27美元的医疗支出节约。所以，疫苗成为全球医疗卫生投资热点。
（一）全球市场
全球疫苗市场进入发展成熟期，集中度高、产品为王。2019年全球疫苗销售收入325亿美元，占处方药+OTC整体市场份额的3.6%。并购整合不断，行业集中度持续提升，其中行业“Big4”葛兰素史克、默沙东、辉瑞和赛诺菲巴斯德合计实现疫苗板块营收304亿美元，CR4市占率高达93%。重磅产品驱动，全球Top10产品销售额合计为205.6亿美元，占全球市场份额达63%，均出自TOP4药企。
1. 发展历程
我国免疫规划起步较晚，未来有较大提升空间。
新中国成立后，免疫规划的发展主要分为三个时期，即突击预防接种时期、儿童计划免疫时期和免疫规划时期。
突击预防接种时期（1950-1977年）：1950年，政务院发出《关于发动秋季种痘运动的指示》，要求在全国施行免费接种牛痘苗；1961年，在全国消灭了天花；1959年，昆明成立了中国医学科学院医学生物学研究所，主要研究生产脊髓灰质炎疫苗。1963年，卫生部首次颁发《预防接种工作实施办法》，各地逐步将预防接种工作纳入有计划接种的轨道。
儿童计划免疫时期（1978-2000年）：1978年，我国参与了世界卫生组织发起的扩大免疫规划（EPI）活动，加强了计划免疫在组织建设、冷链建设、目标管理和规划实施等方面的工作，4苗6病首先进入我国的计划免疫范围内（周岁内儿童卡介苗、脊髓灰质炎疫苗、麻疹疫苗和百白破混合制剂四种疫苗以及其对应防治的结核、脊髓灰质炎、麻疹、白喉、百日咳、破伤风六种传染病）；1988年、1990年和1995年分别实现了以省、县和乡为单位普及儿童免疫的目标，即周岁内儿童卡介苗、脊髓灰质炎疫苗、麻疹疫苗和百白破混合制剂四种疫苗免疫接种率达到85%。
免疫规划时期（2001年-至今）：2002年，新生儿乙型肝炎疫苗纳入国家免疫规划；2008年4月，甲肝、流脑、乙脑以及麻腮风等疫苗纳入国家免疫规划，对适龄儿童进行常规接种；2016年又将脊髓灰质炎（脊灰）灭活疫苗纳入国家免疫规划。目前共有14种国家免疫规划疫苗预防15种疾病。2017年，首届国家免疫规划专家咨询委员会正式成立，其将逐步完善国家免疫规划疫苗种类动态调整机制，将更多非免疫规划疫苗纳入国家免疫规划，优化现有免疫策略，推进新联合疫苗的应用。
对中美疫苗市场进行对比分析，我国疫苗市场在多方面都与发达国家相差甚远，主要体现在以下三方面：
（1）市场规模较小，人均消费低
2019年中国疫苗市场规模在300亿左右，整体市场规模仅是全球300亿美元的市场总额的七分之一。此外，人均疫苗消费方面，中国2017年人均疫苗消费3美元，而美国为50美元。
（2）国内以老旧品种为主，创新性疫苗较少
EPI指的是中国的扩大免疫计划，对比中美疫苗接种谱（针对脑膜炎、肺炎及百白破），发现国内外差距较大。例如，针对脑膜炎，国内使用的是MenA或MenA+C,而国外已基本由MCV4替代。针对百白破，国内使用的是DTaP，而国外已基本由DTcP替代。
（3）6岁以上的青少年及成年人疫苗市场空白
对比中美疫苗接种谱（针对脑膜炎、肺炎及百白破），美国针对青少年及成年人已有多款疫苗在使用，例如针对脑膜炎的MCV4以及针对肺炎的PCV13。而国内针对此年龄段的市场一片空白，有望迎来重大发展机遇。
疫苗根据创新程度也可分为“全球创新”（以全新技术研发，大致可类比成药品中的First-in-class）、“微创新”（新亚型或毒株、拓宽使用人群、增强免疫原性和安全性、多联多价等，大致可比Me-better药物）、和“仿制”（在中国仿制全球已上市品种，类似于Me-too药物）。其中第二类、第三类的研发成本相对全球创新疫苗更容易、周期更短，是国内目前的热门领域。
随着优质供给增加，中国疫苗格局发生变化，依据批签发货值估算，销售额最大的疫苗从2015年的狂犬疫苗（~20亿元）、水痘疫苗（~10亿元）到2020年HPV疫苗（>100亿元）、PCV疫苗（>50亿元）、DTP联苗（>30亿元）。
展望未来，重磅疫苗的国产化将驱动市场快速增长，我们预计2025年最大的疫苗将是HPV疫苗（>150亿元）、PCV疫苗（>150亿元）、流感疫苗（>50亿元），接轨全球市场。
从批签发量的角度看，近五年中国一类、二类疫苗中，多联苗、多价苗总批签发量占比呈逐渐提高，由2015年36.92%提升至2020H1的42.78%。在二类疫苗中，多联苗、多价苗总批签发量占比也是明显提高，由2015年28.57%提升至2020H1的35.91%。随着宫颈癌、肺炎、流感等多价疫苗以及三联苗、四联苗、五联苗等多联疫苗的进一步放量，多联多价疫苗总批签发量占比预计将继续提高。
在日常检查方面，中国目前采取的飞检制度正逐渐向美国FDA生物制品稽查制度（Team Biologics Inspection）的过程管理理念靠拢，但仍存在较多差异，如惩处的力度不同、核查的细致程度不同等。
2018年长生事件之后，政府采取了一系列措施，出台4个最严的新疫苗管理法，让疫苗这个行业现有的企业有了类似牌照的护城河，未来预计形成5-6家龙头疫苗企业。世界范围内，目前主要有四家企业（赛诺菲，辉瑞，默多克，GSK）在各地的强势品种上垄断了全球市场。
二、行业特点（与新药研发对比）
1. 与新药研发的相同：投入周期长、成本高
新型疫苗研发成本不低于创新药。疫苗临床研究遵循与药物和其他生物制剂相似的途径。不同于新药研发的是，由于疫苗通常适用于健康人群，尤其是儿童和婴幼儿，因此相比治疗性药物，疫苗研发的安全性和伦理学方面要求更高。疫苗研究最重要的内容是评价疫苗抗原在不同年龄、性别、抗体水平的人群中的应答比例，因此为使研究具有统计学意义，疫苗新品的临床试验通常要求规模更大，时间更持久。
临床数量上，新药临床研究规模一般在几百人，而疫苗临床研究规模要求在几千人甚至上万人，因此疫苗在临床阶段的耗时和费用上比新药更高。
过去欧美市场一个新型疫苗从立项到上市全部研发投入可以达到10亿美金。而随着疫苗生产技术日趋成熟，已知机理的疫苗品种逐渐开发殆尽，未来新疫苗研发成本将比10亿美金更高。
国内市场也是如此，以沃森生物为例，其Hib疫苗从研发到上市历时6年；冻干AC群脑膜炎球菌多糖结合疫苗从2003年到2009年，研发历时6年；北京民海的13价肺炎疫苗2010年进入临床申报，2019年才申报生产，研发历时9年。
（1）第一重门：行业对菌株/毒株保护意识强，菌株/毒株较难获取
上世纪90年代，中国的疫苗产业发展相对落后，国际疫苗巨头应WHO要求，向中国捐赠一批可直接产业化的毒株，其中包括第一支Vero细胞狂犬病疫苗、第一支流感疫苗、第一支b型流感嗜血杆菌结合疫苗、第一支灭活脊髓灰质炎疫苗和第一支五联疫苗毒株等。
21世纪以来，中国疫苗企业通过“国际合作”的模式，引入一些新型疫苗的菌株/毒株用于产业化生产。但无论通过捐赠途径或者“合作”途径获得的菌株/毒株，要么面临升级换代，要么技术受限于海外。近年来，外资巨头对菌株/毒株的保护意识逐渐加强，尤其是针对创新疫苗（如HPV疫苗、肺炎疫苗）的毒株，几乎不可能转让。因此，对菌株/毒株的研发、获取和产业化转化，是考验疫苗企业研发能力的第一道技术门槛。
疫苗的生产、检验及使用存在特殊性，主要表现在：1）起始材料菌株/毒株具有生物活性，来源于活的生物体，并具有复杂分子结构；2）与其他生物技术生产一样，生产过程复杂，生物材料具有高变异性和潜在内源性和外源性污染的危险。最终产品不能灭菌处理，需要采用无菌工艺；3）疫苗是复杂的大分子药物，可能产生不良反应，而不良反应具有隐蔽性，需要经专业技术检验；4）疫苗生物学质量控制检测方法具有很大局限性，需要通过对样本进行破坏性抽检，以推测整批生产质量；5）疫苗的使用对象是健康人群，特别是婴幼儿童，需要进行大规模免疫接种，产品质量直接影响整个公共卫生管理体系。因此必须对疫苗的生产和使用权过程进行控制，有效保证产品质量，包括疫苗的安全性、有效性、可控性和一致性。
另外，疫苗行业的产能利用率较低，一条生产线通常只能生产一种配方的产品，导致生产的固定成本较大而产能有限。
根据《药品管理法》的规定，疫苗等特殊药品企业必须内部生产，不允许进行委托生产/CMO外包。新版《疫苗法》同样规定，疫苗上市许可持有人应当具备疫苗生产能力，所以对疫苗企业自身的产业化能力要求较高。
疫苗伤害一般分为两种情况：一种是由于疫苗本身安全性问题或接种环节失误而造成的伤害，一般各国都有明确的赔偿机制；另一种，伤害并不一定由疫苗本身或接种程序所致，即俗称“恶魔抽签”下的小概率疫苗伤害，大部分欧美日等发达国家都采取人性化的补偿机制，即“无过错原则”，并由生产企业、医保基金、商保等承担补偿，同时通过税负转嫁等方式，最终的承担主体仍然以疫苗生产企业为主。
例如德国自1976年起（《药物伤害法》出台），规定“受伤害者请求赔偿无须证明接种者过失”。此后，欧美日等多数发达国家都放宽了对疫苗损害受害者获得赔偿/补偿的条件。
美国国会于1986年通过了国家儿童疫苗伤害法案（National Childhood Vaccine Injury Act,NCVIA），基于“无过错原则”，只要怀疑自身在接种疫苗后受到伤害，则可以申请疫苗救济，为此疫苗生产企业每售出1个接种剂量要交纳0.75美元税收，美国联邦政府建立一套疫苗不良反应系统(VAERS)用以检测接种疫苗后的不良反应。截至到2008年，VAERS共收到25000个不良反应报告。其中9.5%为严重反应（引起残疾、住院、威胁生命的疾病和死亡）。1989-2016年间，美国国家疫苗伤残补偿项目支付赔偿额总计2.5亿美元。
中国2019年新《疫苗管理法》（2019年6月29日颁布，12月1日起施行）也开始与国际接轨，同样接纳“无过错原则”，规定只要“不能排除”属于异常反应，疫苗生产企业或保险制度就“予以补偿”。
但与创新治疗性药物不同，疫苗业务毛利率更低，销售费用率更低。这主要与疫苗销售模式有关，欧美成熟市场中，由于商业保险的强势地位，商业保险是疫苗最大的支付方，大约占2/3，剩余为CDC政府采购，零售市场占比很低。以美国市场为例，儿童疫苗CDC采购价相比于市场零售价有9%-60%的折价率（折价率中位数为35%），成人疫苗CDC采购价相比于市场零售价有27%-61%的折价率（折价率中位数43%）。因为类似于药品中的“带量采购”，疫苗企业的销售费用几乎全部转化为低出厂价——折价率与创新药销售费用率相当。
疫苗产品前期高研发投入、后期低生产成本的特点，规模化、集约化生产的企业才能够享受到与创新药近似的净利率水平。
三、产品分类
1. 是否纳入国家免疫规划
疫苗分为第一类疫苗和第二类疫苗。
一类疫苗：是指政府免费向公民提供，公民应当依照政府规定受种的疫苗，包括乙型肝炎疫苗、卡介苗、乙脑减毒活疫苗、脊髓灰质炎减毒活疫苗、A群脑膜炎球菌多糖疫苗、A群C群脑膜炎球菌多糖疫苗、甲肝减毒活疫苗等。目前一类苗批签发占比近8成，大多数品种只有1-2个企业，利润空间低。
二类疫苗：是指由公民自费并且自愿受种的其他疫苗，包括A群C群脑膜炎球菌多糖结合疫苗、ACYW135脑膜炎球菌多糖疫苗、Hib疫苗、甲肝减毒活疫苗、狂犬病疫苗、水痘疫苗、13价肺炎疫苗、宫颈癌疫苗等。二类疫苗批签占比不足两成，重磅产品都是独家，利润空间大。
根据疫苗管理法规定，国家免疫规划疫苗由国务院卫生健康主管部门会同国务院财政部门等组织集中招标或者统一谈判，形成并公布中标价格或者成交价格，各省、自治区、直辖市实行统一采购。非免疫规划疫苗由各省、自治区、直辖市通过省级公共资源交易平台组织招标，由县级疾病预防控制机构向疫苗生产企业采购后供应给本行政区域的接种单位。疫苗的价格由疫苗上市许可持有人依法自主合理制定，并按照采购合同约定，向疾病预防控制机构供应、配送疫苗。
疫苗可分为液体疫苗、冻干疫苗。
疫苗可分为单价疫苗、多价疫苗、联合疫苗，其中狂犬病疫苗为单价疫苗ACYW135群脑膜炎球菌多糖疫苗为多价疫苗。
预防用疫苗：以预防疾病为目的，针对健康人群，目前市面上的疫苗多为预防用苗。
治疗用疫苗：以治疗或防治疾病恶化为目的，针对已被感染或患病的人群，通过疫苗打破机体的免疫耐受、诱导免疫应答。
疫苗可分为灭活疫苗、减毒疫苗、亚单位疫苗、基因工程疫苗（后面单独分析）。
（一）技术路线发展
1. 技术原理
灭活疫苗是最为传统、成熟的疫苗生产技术，通过培养免疫原性强的病毒，再通过理化方法灭活纯化，破坏病毒感染性但保留其免疫原性。
目前国内外已上市的疫苗绝大多数是灭活疫苗。采用灭活技术研发新冠病毒疫苗，是最保守最成熟技术路线，优势在于在后期生产和工艺方面能够确保产品质量稳定性。劣势在于灭活疫苗必须在P3实验室进行研发，国内P3实验室数量有限；另外容易引起ADE高表达，不良反应未知。
（三）减毒疫苗
1. 技术原理
减毒活疫苗与灭活疫苗均属于传统疫苗。但对于病毒性疫苗，减毒活疫苗是主要发展方向。减毒活疫苗通过培养免疫原性强的病毒，再通过传代、低温筛选或诱变病毒的方式使其减毒，并制成疫苗。
1. 技术原理
核酸疫苗与重组蛋白亚单位疫苗最大的区别是，核酸疫苗的成分不是基因表达的产物或重组微生物，而是病原体特异的DNA或mRNA（比如新冠病毒用来和ACE2受体结合的S蛋白）。
带有抗原基因组的信息存储在DNA里，DNA通过转录，编码出一条信使RNA（mRNA），而mRNA可以翻译为多肽链，多肽链在一些辅助进行正确折叠成为蛋白质。核酸疫苗通过脂质体的脂质双分子层和细胞膜的脂质双分子层进行融合，进而将脂质体里包裹的DNA或RNA送入细胞。
DNA疫苗将带有抗原基因的DNA片段注入宿主细胞，转录出mRNA，然后翻译成抗原蛋白，诱导免疫应答。
mRNA疫苗通过体外合成病毒的相关序列mRNA，将mRNA传递到人体细胞内，直接翻译蛋白，诱导免疫应答。
核酸疫苗（包括DNA、mRNA）最大的优势在于，无需经过毒株筛选、分离、培养、传代等过程，直接利用公布的病毒基因序列即可开始制备疫苗，并可在短时间内大量扩增，且成本低廉，可大量节省临床前研究的时间。
核酸疫苗研发的限制问题是，诱导的免疫原性一般，需要佐剂增强免疫原性，同时不容易实现扩大生产。另外，DNA疫苗因为将带有抗原基因的将DNA片段注入宿主细胞，过长时间的DNA留存可能存在安全隐患。
1. 技术原理
载体疫苗与核酸疫苗的区别在于，用微生物（病毒）而不是核酸作为载体，将保护性抗原重组到微生物中，使用能表达保护性抗原基因的重组微生物制成疫苗。常用的病毒载体有痘苗病毒、腺病毒等。
（1）病毒载体基因组稳定，较少发生重排，操作简单；
（2）病毒宿主范围广，能够感染包括人在内的哺乳动物的多数细胞，感染效率高；
（3）在人体内不发生整合，无插入突变或激活癌基因的风险，应用安全；
（4）外源基因包容量大，容易获得高滴度的重组病毒；
（5）易实现目的基因在宿主细胞中的高效瞬时表达；
（6）腺病毒能够同时激活体液免疫和细胞免疫，促进抗体的表达，疫苗保护力更强。
（1）腺病毒载体疫苗成功率无法完全得到保证。腺病毒注射进入人体后，其自身的免疫原性很有可能会因为激活人体免疫系统而被清除，从而不会产生抗体；同时病毒载体的免疫原性引起的免疫响应可能会比其携带的疫苗的抗原表位引起的免疫响应更强，降低疫苗的免疫效应。研究人员已经想到多种方法进行应对，比如说改造腺病毒的蛋白组成结构，降低其自身的免疫原性；利用不同途径进行免疫刺激，比如先用鼻腔吸入方式进行免疫刺激然后利用肌肉注射进行进一步的免疫处理；交替使用不同微生物病毒载体或者同种微生物不同血清型载体；利用其它疫苗进行预刺激驯化机体免疫系统之后再进行腺病毒疫苗的免疫等等。
（2）因为不同病毒的蛋白组成和结构存在不同程度的同源性，因此腺病毒自身抗原与其携载的病毒疫苗抗原可能会引起交叉免疫反应，从而降低病毒疫苗的免疫原效应。对于这个问题，可以通过选用合适的腺病毒载体，同时优化病毒载体以及疫苗的抗原表位，降低两者的交叉免疫反应。
（七）不同技术路线对比
（一）全球格局
由于疫苗技术代际的大跨越需要多学科的发展和支持，一般需要30-40年左右的时间完成积累，同一品类疫苗的再次创新和技术升级需要10-15年的时间，因此疫苗市场的竞争格局相对稳定，而且新的重磅炸弹都是从技术和工艺积累颇深的企业里孕育而生。
全球传染病疫苗的研发管线，在I期临床阶段是由Biotech企业主导的，但随着临床试验向后期推进，大型药企的参与度越来越高。
疫苗产业重组整合不断，寡头频繁并购拓展市场份额。
2019年全球疫苗行业“Big4”葛兰素史克、默沙东、辉瑞和赛诺菲巴斯德合计实现疫苗板块营收303亿美元，CR4市占率高达93%。
（二）国内格局
1. 中国疫苗市场规模未来有望加快增长
中国约有14亿人口，庞大的人口基数带来对疫苗的巨大需求。近年来，随着人民支付能力的提高和防病意识的增强，接种疫苗的需求持续增加。根据灼识咨询统计，中国疫苗市场规模由2013年约199亿元增加到2019年311亿元，CAGR达7.72%。预计到2030年疫苗市场规模将超过1000亿元，2019年到2030年CAGR提高到11.30%，国内疫苗市场有望快速发展。
我国是疫苗生产第一大国，在庞大人口基数支持下，自2010年以来，我国的年批签发量维持在5亿至7亿瓶/支。
根据灼识咨询统计，2018年中国疫苗市场CR4为60%，而全球疫苗四巨头占据全球84.66%的市场份额，此外中国疫苗市场份额第一的企业中国生物技术包括北京、兰州、武汉、长春、成都、上海等生物制品研究所，中国疫苗行业集中度低。
中国整体市场相对分散，少有单一产品占据市场绝对领先的市场份额。但前十大疫苗品种中，绝大部分均为近5年内刚刚于国内获批的重磅品种，仍处在市场推广和放量增长的阶段，参考国际市场的销售趋势，这些品种在国内市场仍有较大增长潜力。
随着疫苗企业研发投入加大和政策支持力度逐步加强，国产创新重磅疫苗陆续上市，加之疫苗领域质量事故的影响，我国疫苗行业将在未来实现整合和集中，逐步淘汰部分品种较少，生产体系相对落后的企业。具有较强创新研发实力的优质疫苗公司未来将占据更多市场份额，行业集中度将呈现进一步集中的趋势。此外，《疫苗管理法》作出一系列新规定鼓励疫苗的创新和发展，支持多联多价等新型疫苗研制，对于创新疫苗实行优先审评审批。国内新型疫苗企业的产品上市速度将进一步加快，新型疫苗研制企业迎来更好的发展机遇。
整体目前国内仍以一类疫苗为主，2019年一类疫苗批签发量约3.81亿瓶，同比+8.13%，占疫苗总批签发量的62.87%。二类疫苗批签发量自2016年开始持续增长，近3年来更是呈高速增长，CAGR达14.98%。2019年二类疫苗批签发量约2.25亿瓶，占37.13%，2020H1二类疫苗批签发量占比继续提高至45.33%，此外部分二类疫苗品种平均中标价格也逐年提高。鉴于未来更多二类疫苗上市，以及现有重磅二类疫苗的快速放量，二类疫苗的批签发量未来有望进一步提升。
根据灼识咨询统计，中国二类疫苗市场规模由2013年约124亿元增加到2019年约279亿元（占比由62.31%增加到89.71%），CAGR达到14.47%。随着未来更多新型疫苗和多联多价疫苗以二类疫苗品种上市，以及目前宫颈癌、肺炎、流感等重磅二类疫苗的进一步放量，未来二类疫苗市场仍将保持快速增长，预计2030年市场规模会达到976亿元，2019年到2030年CAGR提高至11.73%。
六、投资逻辑
对于疫苗行业的投资特点，宜采用相对合适位置买入并长期持有的策略，依据有三：
第一，从美国疫苗行业发展历程和监管的不断升级角度，在监管趋严的大趋势下，势必会提高对规模、成本和技术水平的要求，疫苗行业集中度会不断提升，重磅疫苗只会从技术和工艺积累深厚的企业孕育而出，这一特点国内市场也适用。
第二，通过对重磅品种的特性及现金流模式分析，新型疫苗在中国市场方兴未艾，根据中银国际测算，2016-2030年中国儿童&青少年新型疫苗市场的CAGR为10.83%；若叠加成人疫苗市场，则2016-2030年总体疫苗市场的CAGR为12.16%。
第三，从疫苗技术和产品的发展历史看，一代技术的跨越需要30-40年左右的时间，一代技术从逐渐成熟到疫苗上市使用或产品/技术的再次升级需要10-15年（即一代疫苗的生命周期在15年左右），现有的多联多价进口疫苗，到2020年已历时40年发展相当成熟，国内企业在2005-2006年就已经开始立项研发，通过技术引进及十多年的消化吸收和工艺摸索，目前已经达到相对成熟水平，后续将处于一个成本持续下降的通道，未来5-10年内中国市场更多是国内企业之间的竞争。
选择最优秀的疫苗企业标准有三：重磅品种+技术积累+质控文化，将该标准进行拆解，短期看品种，即看品种的潜在成长性及品种的竞争力如何，长期看企业的技术和工艺积累。
第二部 重点产品分析
疫苗品种规模的大小具有DT和ET的特点，即Disease Talks & Effectiveness Talks，发病率决定了赛道的宽度，效果（技术和工艺）决定了赛道的高度。
从全球前十大疫苗品种的历史销售额看，重磅品种都具有上市时的起步销售额较大（起步都在2亿美金以上）、年均复合增速在7%-10%的特点。排名前十的疫苗具有另一个特点，即部分以消灭传染病为诉求的临床刚需品种（如麻腮风水痘疫苗、百白破疫苗、AC群脑膜炎疫苗）逐渐被以预防疾病或改善生存质量为目的的消费型疫苗（如HPV疫苗、流感疫苗、带状疱疹疫苗）超越，或是被技术突破实现良好的疾病预防效果的疫苗（B型脑膜炎疫苗、13价肺炎球菌结合疫苗）超越。
我国儿童肺炎球菌相关疾病发病率较高且疾病负担沉重。据WHO统计，2015年我国5岁以下儿童肺炎球菌相关严重病例接近21万例，死亡约7000人，其中Spn肺炎和Spn脑膜炎死亡率分别达到每10万人6.42例和1.35例。在我国5岁以下儿童疾病死因中，肺炎占比约16%左右，占比位次由2004年的第三位上升至2016年的第一位。
肺炎球菌是世界范围内引起死亡的重要原因之一，且是肺炎、脑膜炎、中耳炎、菌血症等侵袭性和非侵袭性感染的重要病原体。肺炎球菌疾病在少年和老年人群体中发病率最高。目前已上市的疫苗为肺炎球菌多糖疫苗(PPV)和肺炎球菌多糖结合疫苗(PCV)，研发设计均基于Spn荚膜多糖,涵盖了导致肺炎球菌疾病的最常见血清型。PPV疫苗广泛应用于2岁以上易感人群以及老年人群体，研究表明PPV23疫苗在有免疫能力的成年人中保护效力能够达到80%左右，但由于2岁以下儿童免疫系统尚未发育完全，对多糖疫苗的抗体应答较差，因此无法受益。PCV疫苗将肺炎球菌荚膜多糖结合在蛋白质载体上形成大分子抗原，从而由非T细胞依赖性抗原转变为T细胞依赖抗原，使婴幼儿在免疫后能产生良好的抗体应答。
肺炎球菌疫苗不在我国的国家免疫规划中，因此其接种率相较被列入免疫规划的疫苗而言较低。肺炎有年龄相关的易感性，主要侵犯6月龄至2岁儿童。根据批签发数据计算，2019年中国肺炎球菌疫苗PCV13在新生儿中的接种率约为8.1%。而在发病率统计方面，根据中国卫生统计年鉴中肺炎出院人数推算，2018年中国5岁以下儿童的肺炎发病率约为3%，病死率在0.5%左右。
目前普遍应用的预防肺炎链球菌疾病的疫苗主要有两类，多糖疫苗（23价多糖疫苗，适用于2岁以上适合人群）和蛋白结合疫苗（13价，可用于2月龄婴幼儿至6周岁生日前儿童）。
（1）儿童：PCV>>>PPSV。PPSV在2岁以下儿童引发较弱的免疫原性。PCV可诱导细胞免疫，并在儿童中诱导较高水平的体液免疫。
（2）疫苗血清型：PCV>PPSV。在疫苗血清型（VT）中，PCV诱导的抗体水平优于PPSV。
（3）老人：PCV13<PCV15<PCV20≈PPSV23。发达国家普种PCV后PCV13血清型处于较低水平，美国2017年65岁以上人群IPD中PCV13血清型不足30%，因此老人PPSV23接种优于PCV13，但随着更高效价PCV上市，PPSV23竞争优势会减弱。
我国肺炎疫苗处于注册申报阶段产品梳理
我国肺炎疫苗处于临床研究阶段产品梳理
智飞生物PCV15疫苗在13价基础上新增两个亚洲流行血清型，已经启动三期临床，预计2-3年后上市。
康希诺的重组肺炎球菌蛋白疫苗PBPV是一种不针对特定血清型而基于蛋白的肺炎球菌疫苗，较现有的PPV23和PCV13能提供更广的保护范围。目前在国内销售的PPV23及PCV13产品主要针对侵入性肺炎球菌疾病（主要包括菌血症及脑脊膜炎），并无针对非侵入性肺炎球菌疾病提供保护。PBPV可以令个体预防非侵入性肺炎球菌疾病，包括小区获得性肺炎和中耳炎，PBPV为全球创新产品。
5. 市场格局
东北证券预计2024年国内PCV13市场新生儿和2-6岁儿童渗透率分别达30%和4%，对应2000万支的接种量，按照600元/支的价格，对应市场空间120亿元左右。
二、HPV疫苗
研究表明，高危型人乳头瘤病毒（HPV）持续感染是宫颈癌的主要危险因素，因此宫颈癌能够通过接种HPV疫苗进行预防。当前全球上市的HPV疫苗产品有GSK生产的2价HPV疫苗（Gervarix）、万泰生物的国产2价HPV疫苗（馨可宁）、默沙东生产的4价HPV疫苗（Gardasil）和9价HPV疫苗（Gardasil9）。
默沙东的4价HPV疫苗Gardasil于2006年在美国上市，次年获得ACIP推荐并且迅速放量，之后五年随着存量市场不断消化，销售额略有下滑，2010年拓展男性使用以及海外市场贡献，4价HPV再次恢复增长，2014年9价HPV在美国上市，逐步对4价苗进行升级替代。2019年默沙东4/9价HPV疫苗实现全球销售额37.37亿美元，成为仅次于辉瑞Prevnar13的全球第二大疫苗品种。
我国宫颈癌疫苗已上市产品梳理
我国宫颈癌疫苗处于注册申报阶段产品梳理
我国宫颈癌疫苗处于临床研究阶段产品梳理
2价HPV：沃森生物（上海润泽）已经报产；处于临床III期品种3个，来自厦门大学/厦门养生堂，厦门万泰沧海/北京万泰/厦大，上海润泽；处于临床1期品种1个，来自江苏瑞科。
3价HPV：康乐卫士III期临床。
4价HPV：默沙东拓展9-19岁女性年龄组，处于III期临床；北京所/成都所的一个产品处于III期临床；上海所另外1个品种处于临床II期。
9价HPV：处于临床III期3个，来自上海博唯、万泰生物和默沙东（默沙东拓展9-19岁和27-45岁女性年龄组）；处于临床II期品种1个，来自康乐卫士；处于临床I期品种1个，来自沃森生物。
11价HPV：处于临床2期品种1个，来自成都所和北京所。
16价HPV：处于临床1期品种1个，来自浙江普康；
整体来看，国产高价HPV疫苗刚刚开启III期临床试验或处于临床研发早期，考虑到国内采用较为严格的CIN2+作为临床终点，III期临床观察时间可以长达4-5年，短期内高价HPV疫苗市场仍将由进口产品主导。
默沙东4价和9价HPV疫苗是当前市场的主力，批签发量保持高速增长，葛兰素史克的2价HPV疫苗进入国内市场最早，但当前已经处于下滑的趋势。厦门万泰2价HPV于2019年底获批上市，2020年前三季度批签发150万支，对葛兰素史克形成了很大的冲击。
国内HPV疫苗存量市场空间巨大。截至2020Q3，国内包括默沙东4/9价、葛兰素史克和厦门万泰2价HPV疫苗累计实现批签发3000万支左右，按照3针的免疫程序仅能覆盖1000万左右适龄女性，对应国内1.5亿适龄城市女性人口渗透率仅6%，存量市场依然有巨大需求未得到满足。
流行性脑脊髓膜炎是由脑膜炎奈瑟菌（Neisseria meningitidis）引起的急性化脓性脑膜炎，流脑具有发病急、进展快、传染性强、隐性感染率高和病死率高等特点，主要流行和病例发生季节为冬春季。各年龄组人群均有流脑病例报告，主要发生在15岁以下人群。5岁以下儿童具有较高发病率，年龄越小发病率越高，尤其是6月龄2周岁的婴幼儿。
脑膜炎奈瑟菌分为12个血清群，95%的流脑病例由A、B、C、X、W和Y血清群引起。流脑流行菌群可发生变迁，美国历史上经历了A群、C群、B群和Y群流脑的变迁过程，目前Y群、B群和C群流脑各占1/3；欧洲曾以C群流脑为主，C群脑膜炎球菌多糖结合疫苗广泛使用后，C群流脑发病率下降，B群流脑病例上升，占60%以上。
中国曾是A群流脑高发国家，随着20世纪80年代开始广泛使用A群脑膜炎球菌多糖疫苗和A群C群脑膜炎球菌多糖疫苗，A群流脑病例构成总体呈减少趋势，C群流脑病例构成呈先增加后减少趋势，B群、W群和其他群（包括未分群）流脑病例的构成则呈上升趋势。整体来看，目前国内流行菌群呈现多元化流行特征。
中国新生儿脑膜炎球菌疫苗的整体接种率在99.7%左右，其中根据批签发数据计算，2019年中国一价和二价脑膜炎球菌疫苗的接种率约89%，四价脑膜炎球菌疫苗的接种率约11%。与疫苗高接种率相对应的是疾病的低发病率和死亡率，根据中国疾病预防控制中心统计，我国流行性脑膜炎年新发病例数长期保持在100-200人左右，并仍处下降趋势。
国内目前主要的脑膜炎球菌疫苗为MPSV，包括MPSV2、MPSV4以及小部分A群脑膜炎球菌多糖疫苗。脑膜炎球菌疾病的发病率在12个月年龄以下的婴幼儿中最高，但因为MPSV2及MPSV4产品无法诱导2岁以下儿童的免疫应答，故结合疫苗较多糖疫苗相比有较大优势。
国内已上市MCV2产品的生产商有沃森生物、罗益生物、智飞绿竹和祥瑞生物。公司MCV2具体竞争格局如下表所示：
目前在发达国家MPSV已被MCV4产品取代，而国内唯一的脑膜炎球菌结合疫苗为MCV2产品。随着国内市场脑膜炎球菌疫苗产品换代升级，MCV4和MCV2有望逐步扩大接种面，代替MPSV产品。同时MCV2有望纳入计划免疫范围，MCV4产品则重点瞄准国内脑膜炎球菌疫苗市场中非免疫规划疫苗市场，有望成为非免疫规划疫苗市场的主流产品。目前，MCV2在安徽省内已纳入免费接种范围。
3. 在研产品
目前，国内尚未有四价流脑结合疫苗产品上市，康希诺、民海生物、兰州所和智飞生物进度较快。
在国内进行临床试验的在研MCV2产品详情如下表所示：
康希诺在研MCV2不含任何佐剂。智飞绿竹的MCV2含Al(OH)3。尽管Al(OH)3被广泛用作人类疫苗的佐剂，但儿科疫苗中的Al(OH)3累积用量仍引起较多临床顾虑。
目前国内市场上存在的MCV2联合疫苗在研产品共有两款，分别为成都欧林生物和智飞绿竹生物在研的MCV2-Hib疫苗：
（1）MPSV4
国内已上市MPSV4产品近年来批签发量及销售额数据总体呈现下降趋势，其中智飞生物、华兰生物和沃森生物的MPSV4产品市场占比较高，具体数据如下表所示：
国内已上市MCV2产品近年来批签发量及销售额数据呈现一定波动态势，其中罗益生物的MCV2产品近年来市场占比一直较高，具体数据如下表所示：
5. 市场空间
国内脑膜炎球菌疫苗市场预计将由2019年的22亿元人民币大幅增加至2030年的77亿元人民币，年均复合增长率为12.1%，增长原因主要是由于非免疫规划脑膜炎球菌疫苗的单价较高，相对多糖疫苗适用人群更广，总体销售额较大。
未来5到10年，中国对MCV2和MCV4的市场需求都将显著增加。脑膜炎球菌疫苗市场的销售规模具体如下表所示：
脑膜炎球菌疫苗各产品类别的实际和预测市场规模如下表所示：
四、流感疫苗
流感是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，流感病毒会引起喉炎、气管炎、支气管炎、毛细支气管炎和肺炎。主要临床表现为发热、头痛、全身无力，多伴有呼吸系统症状如流涕、干咳、咽痛，同时并发心肌炎和心包炎等。
流感疫苗是全球大品种，海外市场以四价疫苗为主。全球已上市的流感疫苗分为流感灭活疫苗和流感减毒活疫苗，按照疫苗所含组份，流感疫苗包括三价和四价，三价疫苗组份含有A(H3N2)亚型、A(H1N1)亚型和B型毒株的一个系，四价疫苗在三价流感疫苗组份基础上增加了一个B型毒株，整体保护效力更强。目前欧美等发达国家市场以四价流感疫苗为主，生产厂商包括赛诺菲、葛兰素史克和阿斯利康。2019年赛诺菲和葛兰素史克流感疫苗全球销售额分别达到18.91亿欧元和5.41亿英镑，全球流感疫苗整体市场规模在30亿美元以上。
2. 上市产品
我国已上市流感疫苗信息
3. 在研产品
流感疫苗处于成熟期，批签发量整体呈上升趋势，同比增长85%，品类结构稳定。
5. 市场空间
根据美国CDC统计，2018年全美6月龄-17岁婴幼儿和青少年、18岁以上成年人流感疫苗接种率分别达到63%和45%，全人群接种率预计接近50%。相比之下，2019年国内流感疫苗批签发3000万支左右，全人群渗透率仅2%-3%，参考香港地区15%左右的渗透率，国内流感疫苗市场仍有巨大提升空间。
轮状病毒（Rotavirus）属于呼肠孤病科，是一种双链核糖核酸病毒，根据其内壳蛋白VP6抗原性不同，可将人轮状病毒分为A-G七个组，其中A组主要引起婴幼儿腹泻；根据轮状病毒外层结构蛋白衣壳VP4（G分型抗原）和VP7（P分型抗原）将病毒进行分类，全球范围内与人类感染相关的亚型主要包括4个G型（G1-G4）和2个P型（P4和P8）。
轮状病毒通常在夏秋冬季流行，感染途径为粪－口途径，通过感染小肠成熟的绒毛上皮细胞导致婴幼儿发病，临床表现为急性胃肠炎，呈渗透性腹泻病，病程一般为6-7天，严重的会出现脱水症状。每年轮状病毒在全球5岁以下的儿童中引起大约1.14亿例仅需家庭护理的胃肠炎发作，2400万例门诊就诊和240万例住院治疗。我国每年大约有1000万婴幼儿患轮状病毒感染性胃肠炎，占婴幼儿总人数的四分之一左右，整体来看轮状病毒感染带来的疾病负担较为严重。
全球首个轮状病毒疫苗RotaShield由惠氏公司研发生产，是一种人-恒河猴重组四价轮状病毒疫苗（RRV-TV），于1998年8月获得FDA批准上市，并被推荐用于儿童常规免疫。后续由于发现导致肠套叠发生的潜在风险，出于安全性考虑，惠氏在上市14个月后选择将RotaShield退市。目前，全球市场最主要的两款产品分别是默沙东公司的五价牛-人重组轮状病毒疫苗（Rotateq）以及葛兰素史克公司的单价人轮状病毒疫苗（Rotarix），此外兰州所在2001年推出了一款羊减毒活疫苗。
根据美国CDC统计，目前轮状病毒疫苗在美国19-35月龄婴幼儿中的覆盖率接近80%。国内轮状病毒疫苗研发管线中，兰州所的三价苗已经报产，进度较快，但考虑到价数较低，产品竞争力有限；武汉所的六价轮状病毒疫苗处在III期临床阶段，预计未来上市后可能与默沙东五价苗竞争一部分市场份额。
目前，轮状病毒疫苗在美国适龄儿童群体中的覆盖率接近80%，2019年国内单价和五价轮状病毒疫苗共计批签发1020万支，按照3针免疫程序计算，则新生儿渗透率在25%左右。假设2025年国内轮状病毒疫苗渗透率达到目前美国的一半，即40%左右，则行业规模有望超过30亿元（东北证券），国金证券预测也为30亿，西部证券则测算为39亿左右。
（虽然A股上市公司没有该产品，但智飞代理沙默东的五价产品）
1. 疫苗简介
狂犬病是由狂犬病毒引起的人兽共患传染病。几乎所有温血动物都对狂犬病毒易感，其中犬类是主要宿主。狂犬病主要通过动物咬伤后，唾液中的狂犬病毒经破损皮肤侵入体内传播。狂犬病是迄今为止人类病死率最高的急性传染病，一旦发病死亡率接近100%，即使治愈也会留下严重后遗症。目前对狂犬病缺乏有效的治疗手段，因此使用狂犬疫苗预防是关键。
我国狂犬病疫苗已上市产品梳理
品类处于成熟期，批签发量呈现稳健增长趋势，人二倍体狂苗替代优势明显。
3. 在研产品
我国狂犬病疫苗处于临床研究阶段产品梳理
国内布局人二倍体细胞狂犬疫苗的企业中，康泰生物研发进度较快，目前已经完成III期临床数据总结，即将申报生产，成都所和智飞龙科马处在III期临床阶段，竞争格局良好。综合看，随着在研的人二倍体狂犬疫苗陆续上市，人二倍体狂犬疫苗的市场规模将持续增长，市场份额有望持续提升。
4. 市场格局
从批签发数据来看，近年狂犬疫苗批签发总数稳定在每年6000-8000万支左右，按照打满5针的免疫程序，大约1200-1600万人份，市场空间广阔。从狂犬疫苗种类来看，按照生产使用的细胞基质能够分为动物来源的原代鸡胚细胞纯化疫苗、地鼠肾原代细胞纯化疫苗和Vero细胞纯化疫苗，以及人源的人二倍体细胞纯化疫苗等。
5. 市场空间
但该产品已达成熟阶段，总量没有增长空间，主要的投资逻辑在于人二倍体疫苗对其他类型疫苗的替代，再叠加当前成熟产品较多，在研产品丰富，所以该产品不是好的投资品种。
七、手足口疫苗（略）
我国手足口病疫苗已上市产品梳理
我国手足口病疫苗处于临床研究阶段产品梳理
科兴生物批签发量大幅下滑导致品类整体批签发量同比下降24%。
百日咳、白喉和破伤风，或百白破，是由细菌引起的严重疾病。由于国内共纯化DTaP为免疫规划疫苗，故我国总体百白破疫苗接种率非常高，白喉和破伤风的发病率均受到有效控制，但近年来百日咳的每年发病率有上升趋势，由2013年约1,300例增至2018年约22,100例，该疾病的死亡率亦有所增加。因此市场对于更新更好的百白破疫苗需求依然很高。
根据中国疾病预防控制中心数据，中国新生儿百白破疫苗的整体接种率在99.7%左右，其中根据批签发数据计算，2019年中国百白破DTaP疫苗的接种率约84%，百白破多联苗的接种率约16%。与疫苗高接种率相对应的是疾病的低发病率和死亡率，根据中国疾病预防控制中心统计，我国自2006年后已无白喉病例报告，而破伤风病例数也在逐年下降。2018年中国百日咳复发流行，病例数为22,057人。
国内目前有两类百白破疫苗，即共纯化DTaP疫苗和组分DTcP疫苗。国内目前百白破市场的94.8%由共纯化DTaP疫苗组成，但共纯化DTaP疫苗仅保护2岁以下婴幼儿，并不能作为加强疫苗有效提供持久的免疫保护。相对而言，DTcP疫苗是大多数发达国家的主导百白破疫苗。预计DTcP产品在国内将逐步取代共纯化DTaP疫苗。此外，为鼓励接种疫苗并降低医疗支出，疫苗行业倾向研发更多联合疫苗，DTcP产品属于联合疫苗的关键成分和基础。
我国现已上市的多联苗包括百白破-Hib四联苗及百白破-IPV-Hib五联苗。
从品类管线来看，在国内进行临床试验的在研共纯化DTaP疫苗详情如下表所示：
国内在研的DTaP-Hib联合疫苗共有两款，分别为泰康生物（民海生物）和武汉生物所在研的DTaP-Hib疫苗，相关信息如下表所示：
国内目前并无儿童用百白破加强疫苗，用于4-6岁儿童的加强疫苗仅为白破疫苗，无百日咳成分，康希诺是仅有的两家研发在研DTcP加强疫苗的公司之一。
目前，国内仅有赛诺菲巴斯德的DTcP加强疫苗处于III期临床试验阶段，康希诺DTcP加强疫苗的研发，将有效填补国内4-6岁无优质百白破加强疫苗的空白。
4. 市场格局
目前国内仅泰康生物（民海生物）拥有一款已上市的DTaP-Hib联合疫苗产品，近年来DTaP-Hib联合疫苗批签发量及销售额数据总体呈现上升趋势。
5. 市场空间
国内百白破疫苗市场预计将于未来十年快速扩大，其销售收入将由2019年的43亿元人民币增至2030年的126亿元人民币，年均复合增长率为10.2%。就批签发量而言，国内百白破疫苗市场预期将保持较为稳定的趋势（2019年因部分弥补2018年批签发量不足而较高，之后预期回归正常需求），主要系因目前共纯化DTaP为免疫规划疫苗，接种率已经非常高，新增人口相对稳定进而使得批签发量相对稳定。除共纯化DTaP疫苗外，其他类型的百白破疫苗全部为非免疫规划疫苗。百白破疫苗的销售收入及批签发量的实际和预测市场规模如下表列式：