​我们能否和抑郁焦虑彻底说再见？一文盘点心境障碍中的神经可塑性密匙miRNA

作者：刘芳 编审：王新凯

排版：王落尘

2019 年世卫组织数据显示，全球有超过 3.5 亿抑郁症患者，近十年来增速约 18%。同年，我国泛抑郁人数超过 9500 万人，每年造成经济损失 78 亿美元。以抑郁症为代表的心境障碍（effective disorder）已经成为对人类健康威胁最大的疾病之一。

丘吉尔曾说：“心中的抑郁就像只黑狗，一有机会就咬住我不放。” 对于很多抑郁症患者来说，如何摆脱这只黑狗便成为了他们一生要面对的问题。除了抑郁症以外，心境障碍还包括躁狂和双相障碍 (Bipolar Disorder) 等。这类疾病复发率高，药物起效慢，副作用严重，发病年龄逐年降低，因此成为全社会关注的热点问题。

研究表明，心境障碍与神经结构可塑性 (neuroplasticity) 损伤密切相关，具体可表现为神经元萎缩、突触减少和大脑中调节情绪的区域（海马和内侧前额叶皮质) 体积缩小等。这也就是为什么劝心境障碍患者 “要坚强” 或 “要乐观” 往往不能解决任何问题。对于科学家来说，到底是什么化学机制控制大脑的神经可塑性仍然是一个谜。

2006 年，RNA 干扰（RNAi）现象的发现得到了诺贝尔奖的垂青，自此，研究细胞中双链 microRNA（miRNA）对基因表达的调控功能成为自然科学的宠儿。最新的神经学研究认为，神经元突触可塑性的结构和功能受到包括 microRNAs (miRNAs) 在内的多种信号通路的调节。因此，通过相关 microRNAs 通路调控神经结构，保留神经可塑性的完整度可能是治疗心境障碍的有效方法。

3 月 5 日，苏黎世联邦理工学院的两位科学家在 Nature 子刊 Translational Psychiatry 发表了名为 MicroRNA-dependent control of neuroplasticity in affective disorders 的文章，系统性的回顾了到目前为止人类已知的所有对神经可塑性起到关键作用的 miRNA。作者认为，不断被发现的 miRNA 可以成为预测或确诊心境障碍的新的生物学标记，还可为更多靶向药研究带来曙光。

什么是 MicroRNA？

RNA 又名核糖核酸，是存在于生物细胞以及部分病毒、类病毒中的遗传信息载体。根据结构和功能的不同， RNA 可分为信使 RNA（mRNA）和非编码 RNA（Non-coding RNA）。顾名思义，信使 RNA 可将遗传信息从 DNA 传递到核糖体，在那里作为蛋白质合成模板并决定基因表达蛋白产物肽链的氨基酸序列。

而这篇论文所讨论的 miRNA 为非编码 RNA。它们可以和信使 RNA 互补让其沉默或者分解，从而阻止信使 RNA 序列翻译为蛋白。从从生物学机理上来说，每种 miRNA 的表达量代表了在某一刻人类体内健康或者疾病的信息。在人体研究中，重度抑郁患者和双向障碍患者的 miRNA 表达往往呈现出异常。

截至 2014 年为止，科学家们在动植物以及病毒中共发现 28645 个 miRNA 分子，其中与人类鉴定出超过 1900 个 miRNA。miRNA 调控着人体内高达 60% 的蛋白质编码基因，且可在特定的大脑区域产生作用。在大脑内部，miRNA 的一个子集定位于特定的神经突触，并在突触发育和神经可塑过程中控制着基因的局部表达。因此，它们通过调节整个基因网来控制高级大脑功能及大脑发育期间关键的生物学过程。

图 | miRNA 通过调节相关信号通路的基因表达，影响与抑郁症和双相障碍相关的行为

作为系统性回顾，本文综述了动物模型系统中 miRNA 研究的最新进展。这些最新发现的 miRNA 控制着血清素（5 - 羟色胺）、糖皮质激素、神经营养因子和 Wnt 的基因表达，而这些神经递质和化学元素又对情绪的调节有着决定性的作用。

控制血清素（5 - 羟色胺）神经传递的 miRNA

5 - 羟色胺（5-HT）是一种神经递质，主要负责调解心情、睡眠和食欲。

抑郁症患者发病时最明显的特征之一便是大脑内 5 - 羟色胺（5-HT）浓度的明显下降。从上世纪八十年代开始，五羟色胺再摄取抑制剂 (SSRI) 便成为了最常见的抗抑郁药种类之一。如氟西汀（Fluoxetine） 可以降低突触前 5 - 羟色胺转运体 (SERT) 的结合和蛋白水平，从而阻止从突触间隙重新摄取神经递质，并增加其在突触处的水平。最新的研究表明，有多种 miRNA 控制着 5 - 羟色胺的传递，包括 miR-16，miR-34 家族和 miR-135 等。

拿 miR-34 家族（miR-34a, b, and c）举例，它们与重度抑郁 (MDD)、重大生活创伤和认知障碍显著相关，在心境障碍遗传图谱中的差异表达也最为一致。与健康对照组相比，重度抑郁症患者血液中 miR-34a 和 miR-34b/c 的表达水平升高。而在服用抗抑郁药和情绪稳定剂后，miR-34a 的表达显著下降。

论文中，作者引用了 Lo Iacono 等人的研究结果称，长期慢性压力会诱导 miR-34a 的表达，特别是在小鼠大脑的中缝核（raphe nuclei）内。中缝核是脑内唯一产生 5 - 羟色胺的大本营，可谓牵一发而动全身。Lo Iacono 等人证实在小鼠大脑中缝核中对 miR-34 进行条件性基因敲除（cKO）可以改变小鼠强迫游泳实验时的 “不动状态”。

所谓大小鼠强迫游泳实验（Forced Swimming Test，FST）是 Porsolt RD 于 1977 年首次建立的，一般用作评价药物抗抑郁作用的动物模型。与 Lo Iacono 等人的研究类似，Andolina 等也证明，将 miR-34S 敲除可阻止中缝核激发，从而在内侧前额叶皮质（mPFC）和底外侧杏仁核（basolateral amygdala）中释放 5 - 羟色胺和 γ- 氨基丁酸，减少了小鼠在强迫游泳实验（FST）中出现的 “不动状态”。作者认为，miR-34 对调节认知和情绪反应的神经递质有着重要作用，改变 miR-34 水平可以调节个体对压力的敏感性，这对开发特定的抗抑郁药物具有很高价值。

调节糖皮质激素信号转导的 microRNA

众所周知，慢性压力是可导致心境障碍的主要危险因素。

生物学特性研究认为，因糖皮质激素受体 (GR) 功能受损，抑郁症患者多表现为下丘脑 - 垂体 - 肾上腺素轴 (HPA 轴) 功能亢进和糖皮质激素水平升高。而 HPA 轴功能正常化可改善抑郁症状。因此，发现更多针对糖皮质激素受体信号通路的 miRNA 原理可以改善 HPA 轴功能从而产生抗抑郁作用。论文中作者分别讨论了 miR-17–92 簇和 miR-15 两种可能对 HPA 轴功能产生影响的 RNA。

Volk 等人证明在慢性社交挫败应激（CSDS）的情况下，敲除小鼠基底外侧杏仁核中的 miR-15a 会产生很强的抗焦虑作用。在观察到应激小鼠杏仁核 miR-15a 水平升高后，研究人员对 miR-15a 的表达及行为之间的联系做了研究。

结果证明，敲减 miR-15a 之后的动物可以用更少的时间找到迷宫出口。而在遭受慢性社交挫败的情况下，小鼠所需花费的时间要大幅增加。同样，遭受童年创伤的受试者末梢血内也观察到 miR-15a 的升高。

有趣的是，miR-15a 以 FKBP51 为靶点，FKBP51 是一种已知的因糖皮质激素受体（GR）抑制剂，被认为与心境障碍有关。作者认为，在未来需要对 miR-15 和压力导致的心境障碍之间的关系进行更加充分的研究。

调节神经营养因子的 microRNA

脑源性神经营养因子 (BDNF) 是神经发生和发育、突触形成、成熟和可塑性的关键调节因子。

有研究证明，抗抑郁剂可以引导的脑源性神经营养因子的产生。其他神经营养因子如神经调节蛋白（neuregulins ，NRGs）则通过和 ErBB 受体结合来促进神经发育和可塑性。在文章中作者分别讨论了 miR-101，miR-182 和 miR-323 的功能性。

Fiori 等人的研究结果显示，在因重度抑郁症发作而自杀的个体大脑内部，背侧扣带回皮质 (ACC) 和外侧缰核（LHb）中 miR-323A、miR-204、miR-320B 和 miR-331 表达上升。其中 MIR-323 调节靶分子 ErbB4 的水平。Wang 等试验也表明，受到慢性社交挫败应激的小鼠在内侧前额叶皮质（mPFC）和海马体中的神经调节蛋白 1 和 ErbB4 的蛋白水平有所降低，而在侧脑室注射神经调节蛋白 1（NRG1）可以缓解慢性社交挫败小鼠的抑郁样行为。综上所述，这两项研究都表明 NRG1-ErbB4 信号通路在抑郁症中的病理作用，而敲减 miR-323 可能是治疗重度抑郁症的新靶点。作者认为，未来应该探索 miR-323 可能导致焦虑和抑郁样行为的神经元功能，以及 miR-323 的功能是否由其靶标 ErbB4 介导。

除此之外，作者还讨论了 miR-134, miIR-212/132，miR-218, miR-124, miR-214, miR-221 等对心境障碍有潜在影响的 MicroRNA。

挑战

MicroRNAs 是基因表达的负调控因子，其生物学功能对哺乳动物的发育至关重要。作者认为，直接靶向这些 miRNAs 在心境障碍的治疗方面具有巨大的潜力。利用 miRNA 模拟物等分子工具，第三代基因编辑技术（CRISPR/CAS9）和 AAV / 慢病毒方法可改变 miRNA 在人体内的表达，从而对心境障碍进行调节。相比传统改的抗抑郁药物，靶向 miRNA 不会影响食欲等重要躯体功能，具有一定优势。

当然，基于 miRNA 的治疗方法还存在着一些重要挑战。作者从三方面论述了这些挑战。

第一个是一些研究之间相互矛盾的结果。作者认为它们源于动物模型不同的遗传背景、不同的应激模式、不同的脑区、发育阶段和细胞类型。重要的是，动物模型不能完全反映人类情心境障碍的复杂症状，而且直到最近，大多数研究都只在雄性动物身上进行。事实上，男性和女性在对压力的反应、临床表现和对治疗反应方面有稳定差异。正如 Simchovitz-Gesher 和 Soreq 所强调的那样，在转录组水平上研究男女差异尤为重要。最近的研究也表明，大脑中存在着与情绪相关的性别特异性转录模式。这些差异被认为是由性染色体驱动的。作者强调，为了完全破译 miRNAs 在诊断和治疗中的意义，研究人员需要在动物模型中寻找 miRNA 图谱，并建立不同性别、不同患病程度、对抗抑郁药 / 情绪稳定剂不同反应的大型样本。这将有助于筛选患者特有的易感性，并开发有效的治疗方法。

第二个挑战是很难在动物模型中重现心境障碍的多基因性质。作者认为未来研究可以利用心境障碍患者来源诱导多能干细胞（iPSC）衍生的神经元，通过基因编辑工程靶向 miRNAs 或 miRNA 基因，来更好地理解不同的遗传因素是如何影响心境性障碍的发展。

最后，作者强调将 miRNA 模拟物、前体（precursors）、或 miRNA 海绵等化合物成功输送到大脑内仍然具有很高挑战性。不过，最新的利用外泌体和鼻腔给药的方法取得了令人振奋的结果。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41398-021-01379-7

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