ROS1基因突变是什么突变？ROS1突变的肺癌有什么药物可选？

最近门诊接诊一位年轻的女性肺腺癌患者，才27岁，很可惜的是，CT显示肿瘤已经转移至对侧纵隔和锁骨上淋巴结，没有手术机会。这么年轻，这么早转移，在临床上相对比较少见。基因检测报告，提示ROS1基因突变，符合靶向治疗条件。上帝关上一扇门，也给她留了一扇窗。

ROS1是1982年在UR2(曼彻斯特大学肿瘤病毒2 ) 鸟肉瘤病毒中发现的一种具有独特致癌作用的病毒原癌基因。ROS1基因在多种肿瘤细胞系中高度表达，可激活与细胞分化、增殖、生长及存活相关的信号通路，进而造成细胞过度生长及增殖。

2007年首次在肺腺癌患者中分离出ROS1重排，也就是发生突变，重排后的ROS1基因表达的蛋白缺失细胞膜外的部分，只保留细胞膜内的激活区域，并与其他蛋白发生融合，长期处于过度活跃状态，持续传递生长增殖的信号，导致细胞异常增多。

目前我国的统计数据显示，ROS1阳性占非小细胞肺癌患者比例约为2%-3%左右，看似比例不高，但我国人口基数大，总肺癌病人多，ROS1阳性的肺癌患者还是不少的。临床上，ROS1阳性肺癌患者通常比较年轻。常规肺癌的中位发生年龄是70-72岁，但ROS1阳性患者人群大概发病的中位年龄在50岁左右。除了年龄特点，ROS1阳性肺癌更常见于不吸烟或轻度吸烟的人，约67.7%ROS1阳性患者从无吸烟史。女性更为常见，总体ROS1阳性的患者中，女性占了64.5%。ROS1突变具有较强的排他性，极少与EGFR突变同时出现(0.5%)，很少与KRAS突变同时出现(1.8%)，基本不会与ALK突变同时出现。

ROS1阳性肺癌患者的治疗

说起ROS1突变的治疗，必须提起肺癌的“钻石突变”——ALK突变。ALK和ROS1的激酶活性区域有70%的相似性，因此许多ALK的抑制剂都能被用做ROS1突变患者的治疗。

对于ROS1突变的转移性非小细胞肺癌，克唑替尼、色瑞替尼都是标准一线疗法。克唑替尼的有效率高达70~80%，中位无进展生存期为19.2个月。但克唑替尼无法通过血脑屏障，对于脑转移患者疗效较差。

色瑞替尼对于ROS1突变的肺癌患者，有效率高达62%，对于此前未接受过克唑替尼治疗的患者，中位无进展生存期为19.3个月，对于曾接受克唑替尼治疗、但疾病持续进展或耐药的患者，中位无进展生存期仍可达到9.3个月。同时，色瑞替尼也可以通过血脑屏障包括使用克唑替尼耐药的患者。

然而，针对ALK阳性患者效果极佳的二代靶向药“阿来替尼”则对ROS1阳性者无效。

如果患者对克唑替尼、色瑞替尼都产生了耐药，美国NCCN指南推荐用三代的ALK抑制剂劳拉替尼继续治疗。劳拉替尼于2020年02月在香港上市，作为强效保底药，适用于ALK阳性和ROS1阳性晚期非小细胞肺癌。

除此之外，还有一种广谱抗肿瘤靶向药—恩曲替尼，对ROS1阳性肺癌患者同样有效。前期研究显示，对于ROS1基因突变的非小细胞肺癌，恩曲替尼的有效率为77%。并且，相比克唑替尼，恩曲替尼也能够通过血脑屏障，对于发生脑转移的患者治疗总缓解率为55.0%。

从药物可及性来说，克唑替尼是目前国内医保唯一已经获批用于ROS1重排的靶向药物。色瑞替尼虽然2018年就在国内上市，同年纳入医保，但国内色瑞替尼医保适应症为ALK阳性转移性非小细胞肺癌。其他的治疗ROS1阳性的靶向药，布加替尼、卡博替尼、恩曲替尼、洛普替尼等，在国内均未上市。

胡洋，同济大学附属上海市肺科医院呼吸科主治医师，医学博士，硕士生导师。上海医学会肺功能学组成员，中华医学会成员。擅长间质性肺病、结节病、肺癌等肺部疾病的预防与诊治。

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