微型生物杂化游泳机器人（如细菌或精子驱动的微型机器人等）具有自我推进和导航能力，用于无创性药物递送和治疗，已成为一个令人兴奋的研究领域。其中，磁力驱动的微型游泳机器人具有巨大的潜力，因为它们可以被导航到难以触及的组织中。但问题是这些机器人一旦进入体内，由于其外来性，很容易被免疫系统清除。此外，在复杂的体内环境中精确寻找炎症部位也是个问题。
治疗神经系统疾病的一个主要障碍是让药物通过血脑屏障。血脑屏障是一个高度选择性的“边界”，拒绝大多数物质进入大脑，但是某些白细胞被授予特殊的权限来处理感染和炎症，这使得它们能成为让药物通过这个封锁的好“木马”，同时也可避免上述提及的问题。
在先前的研究中，科学家们已经尝试将脑癌药物装入中性粒细胞和巨噬细胞中，这些细胞具有发现癌症的天然能力，因为它们能游向病变组织释放的高浓度炎症化学物质。但之前的药物转运免疫细胞未能很好地治疗小鼠脑肿瘤，部分原因可能是转移到疾病部位的速度缓慢。
为了提高速度和控制力，来自中国哈尔滨工业大学的研究人员设计了一种双重响应（DR）杂化中性粒细胞机器人，它能通过磁力驱动在血管内运动，并具有沿着炎症因子梯度趋化以穿过血脑屏障的能力。研究表明，该机器人能有效地将药物递送到脑癌小鼠模型的肿瘤细胞内，治疗明显延长了小鼠的生存期。相关研究成果于3月24日发表在Science Robotics上。
来源：Science Robotics
为了构建可用磁场控制的中性粒细胞机器人，研究人员首先用一种嵌有磁性氧化铁珠的凝胶和广泛应用的抗癌药物紫杉醇制成纳米颗粒。接下来，将纳米颗粒包埋在大肠杆菌细菌膜中。体外研究显示，这些纳米颗粒伪装成有害细菌，比裸露的纳米颗粒更容易被小鼠中性粒细胞吞噬。研究人员还发现，这种细菌“外衣”还可以防止药物过早泄露，降低这些微粒对中性粒细胞的毒性。
双重响应中性粒细胞机器人主动疗法示意图。（来源：Science Robotics）
接下来，研究人员在体外测试了中性粒细胞机器人的导航和药物递送能力。在旋转磁场的控制下，这些中性粒细胞的速度达到每秒16.4 µm，大约是自然中性粒细胞速度的50倍。通过显微镜监测这些中性粒细胞，研究人员可以引导它们在人工基质上进行复杂方向的移动。
中性粒细胞机器人的可控磁驱动。（来源：Science Robotics）
为了评估中性粒细胞机器人寻找炎症的能力，研究人员将它们置于一种具有炎症因子浓度梯度的凝胶中。这些机器人以与自然中性粒细胞相当的速度向更高浓度的化学物质迁移。
中性粒细胞机器人对趋化因子梯度的趋化动力学。（来源：Science Robotics）
在血脑屏障模型中，机器人能穿过生长在聚碳酸酯膜上的小鼠细胞进入胶质瘤细胞，并在暴露于炎症信号时释放出有效的药物。中性粒细胞机器人穿透血脑屏障并向胶质瘤细胞释放药物的示意图。（来源：Science Robotics）最后，研究人员测试了机器人是否能治疗小鼠的脑癌。他们首先将胶质瘤细胞注入小鼠大脑。10天后对一些小鼠进行手术，切除部分肿瘤，以增强吸引中性粒细胞机器人的炎症信号。随后将中性粒细胞机器人注入所有小鼠的尾部，在一组小鼠中，他们使用旋转磁场将中性粒细胞导向大脑。利用磁共振成像，研究人员发现与未暴露于磁场、未接受手术或两者均未接受的小鼠相比，同时接受手术和磁场治疗的小鼠脑胶质瘤周围聚集了更多的中性粒细胞机器人。接受双重治疗的小鼠存活时间也更长，这表明两种干预措施是互补的。透射电子显微镜证实中性粒细胞穿透血脑屏障进入胶质瘤组织。此外，与只注射生理盐水或紫杉醇的小鼠相比，所有接受中性粒细胞机器人治疗的小鼠存活时间更长。这表明面对微弱的炎症信号或没有磁力推动下的强炎症信号时，机器人仍然可以递送药物穿过血脑屏障。并且，在整个胶质瘤小鼠的治疗过程中，未发现明显的毒性反应。神经胶质瘤术后中性粒细胞机器人的主动递送。（来源：Science Robotics）据文章第一作者张红玥所述，这项研究的单个组成部分——免疫细胞作为药物载体、磁力控制纳米颗粒，以及细菌膜作为“外衣”——并不新鲜。但他们所做的是将这些单个组件集成在一起，组装成一个新的系统，开发了一种对中性粒细胞远程控制的独特功能。德国德累斯顿Leibniz固态与材料研究所的生物工程师Mariana Medina-Sánchez评论这项研究说：“它是完整的、系统的，而且用有力的证据表明所开发的产品正在发挥作用，能在体内对肿瘤进行有效治疗。这是该领域许多研究人员的目标。”但在微型机器人能够用于治疗人类癌症之前，仍有许多挑战需要克服。其中之一是提高微型机器人到达肿瘤的比例。“这些基于中性粒细胞的微型机器人在疾病部位积累了大约11%，那剩余的机器人呢？它们可能会积聚在身体的其他器官或区域，其长期副作用尚不清楚。但是这种情况发生在每种类型的微型机器人身上，而不仅仅是这种新研发的机器人的问题，这是每种机器人都要克服的挑战。” Medina-Sánchez说道。在微型机器人到达疾病位点时，另一个挑战是确保它们能输送足够的药物。这就要控制药物的过早释放，还需要提高药物的总有效载荷。由于单个微型机器人无法携带足够的治疗疾病的药物，研究人员也试图了解它们是如何成群移动，就像一群蚂蚁、鱼或鸟的集体运动那样。Medina-Sánchez说：“如果知道每个微型机器人的载药量，就可以通过可控的方式聚集这些微型机器人来控制药物剂量。”领导这项研究的吴志光教授和他的同事们发现，中性粒细胞机器人在体外形成了4个一组的机器人链，这些群体的游动速度大约是单个机器人的5倍。目前还不清楚中性粒细胞机器人是如何聚集在小鼠体内的，因为目前的成像技术还不足以在体内以足够高的分辨率实时跟踪单个或小的微型机器人链，而这对于这些微小的药物运输者在人体内的精确导航又是一个挑战。不过，总的来说，双重响应杂化中性粒细胞机器人结合了磁力驱动的微型游泳机器人可控推进和群体智能的优点，以及中性粒细胞天然的趋化性和血脑屏障穿透能力，因此具有相当大的主动靶向递送前景。
参考资料：
1# Microscopic Robots Deliver Drugs to the Brain（来源：TheScientist）
2# Hongyue Zhang et al. Dual-responsive biohybrid neutrobots foractive target delivery. Sci Robot. (2021)
