【中国实用妇科与产科杂志微信专栏】之 569 胎儿生长受限对子代的远期影响
摘要及关键词
胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）是由于遗传或环境因素导致胎儿生长未达到其应有的宫内生长潜能的病理状态。目前，尚缺乏精确诊断FGR的金标准，产前诊断是基于估测胎儿体重小于相同孕周的第10百分位数［1］。FGR是导致围产儿死亡的第二大原因，同时也对儿童期及成年期健康构成严重威胁［2-3］。研究表明，成年期神经系统发育疾病、冠心病、高血压、2型糖尿病等慢性非传染性疾病，可能与FGR密切相关［4-7］。
1 神经发育
FGR患儿发生脑瘫、神经发育异常和认知能力下降的风险更高。一项挪威1996—2003年出生及脑瘫登记的队列研究表明，36 604例单胎足月FGR，69例发生脑瘫，90%的脑瘫是由产前因素所导致［8］。在1981—1984年间，O'Keeffe等［9］对澳大利亚7388例足月儿展开前瞻性出生队列研究，随访至14岁。结果发现：出生体重＜第3百分位数的新生儿32.3%出现学习困难，出生体重在第3～10百分位数的新生儿26.7%出现学习困难，出生体重大于第10百分位数18.4%出现学习困难；研究结果提示：出生体重越低，学习困难发生的比率越高。在成人期，足月FGR比正常出生体重儿在普通智力测试以及韦氏成人智力量表IQ测试中得分更低［10-11］。上述研究证实，足月FGR与远期神经发育不良存在一定关系。早产FGR婴儿比同胎龄出生且出生体重符合同等孕周的婴儿，更常出现认知和神经发育异常。表现为智力测试得分更低、学习困难需要特殊教育、粗大运动及微小神经功能障碍、注意缺陷及多动障碍等行为问题［12-14］。De Jesus等［13］对＜27周FGR患儿进行回顾性分析，发现相对于非FGR患儿，FGR早产儿患神经发育障碍，如：婴儿发育期Bayley量表认知评分＜70，中重度脑瘫，双侧听力缺陷/损失，或严重视力障碍的风险更高。早产FGR对远期神经发育不良的影响更大，这可能与早产FGR通常胎儿生长受限更加严重而且早产本身对胎儿脑发育的不良影响更大有关。
一项研究针对不同分类FGR早产儿进行神经及智力发育评估，结果显示，匀称性FGR与新生儿病死率、中重度认知缺陷和学业成绩差有关。非匀称性FGR中，其中头部生长受限与严重认知缺陷显著相关，而发病率较高的体重生长受限与认知及学业成绩无显著相关［15］。提示匀称性FGR或头部生长受限的非匀称性FGR在儿童期，各项生活、学习能力下降，可能会需要特殊教育以及更多的家庭照顾来提高学习能力及其生活自理能力；而仅体重生长受限的非匀称性FGR儿仍有较好的神经发育预后。
2 生长模式
FGR的严重程度会影响出生后的生长模式。出生体重在第3～10百分位数的婴儿在出生后的最初6～12个月可能存在加速生长，也就是“追赶式生长”，多数能达到正常体型大小。但在随后的儿童期及青春期，FGR身材矮小的风险增加［16］。出生体重低于第3百分位数的婴儿通常体重更轻、身高更矮。一项纳入1758名受试对象的研究显示，出生时体重低于第3百分位数的青少年在17岁时的平均身高均低于正常出生体重儿（男：169cm vs. 175cm，女：159cm vs. 163cm）［17］。
FGR的病因也会影响出生后的生长模式。Beukers等［18］对96例母体严重早发性子痫前期、HELLP综合征或妊娠期高血压疾病并发胎儿生长受限的新生儿进行长期随访，发现他们成长到12.5岁时，身高和BMI与足月、出生体重≥2500g，且年龄匹配的对照儿童差异无统计学意义。这与既往大多数研究结果“FGR儿出生后成长至青春期身材矮小”不一致［16-17］。研究结果差异的原因可能包括两个方面：（1）既往大多数FGR研究未将母体是高血压的FGR进行分类分析。（2）母体高血压是通过影响胎盘血流灌注，而不是通过影响染色体、感染等因素导致FGR，新生儿出生后脱离导致FGR的病因——缺氧的宫内环境，给予正常营养后，其远期身高体重可以恢复至正常。
3 心血管系统疾病
瑞典一项长期随访的队列研究发现，FGR与成人缺血性心脏病（冠心病）之间密切相关。与正常研究对象（年龄和性别相匹配、出生体重正常且胎龄大于35周）相比，FGR胎儿患缺血性心脏病的风险增加（校正危险比为1.64）［19］。1997年，由Rich-Edwards等［20］对超过12万的美国妇女进行了一项大型队列研究，结果显示出生体重和非致命性冠心病和中风的发生率呈明显的负相关。多项研究发现，FGR患儿出生后不久就开始出现心血管改变。Skilton等［21］通过对25例FGR新生儿及25例正常出生体重新生儿的主动脉厚度（早期动脉粥样硬化的标志）进行超声扫描，发现FGR在新生儿期的主动脉厚度明显厚于正常出生体重儿。Bradley等［22］发现FGR患儿成长至青春期前时主动脉硬度也增加。这两种血管病理变化，均与远期动脉粥样硬化以及高血压的发生发展密切相关。除了上述超声学证据外，病理学也发现了类似证据。Napoli等［23］对1～13岁儿童的尸检研究发现，出生体重与主动脉病变的范围及严重程度呈负相关。
1988年，Gennser等［24］首次发现低出生体重与成年期高血压存在相关关系。Li等［25］通过对52 114名女性进行前瞻性队列研究，发现成人高血压风险因素中，低出生体重占24%，而不健康的生活方式因素占64%，并且低出生体重为独立影响因素。Law等［26］的研究中对人群分为4个不同年龄段（0～10岁、36岁、46～54岁、59～71岁），进行出生体重及血压分析的结果显示，随着年龄的增加，收缩压与出生体重的关系增大，出生体重每增加1kg，64～71岁时收缩压下降5.2mmHg（1mmHg=0.133kPa）。有动物实验研究发现，即便出生后给予正常营养供给，母亲孕期营养不足造成低出生体重的FGR后代，其成年期血压较正常后代更高［27］。因此，现阶段的研究认为，FGR患儿在成年期出现高血压、冠心病等心血管系统疾病的易感性较正常发育儿童增加［28-29］。
4 代谢系统
5 其他系统疾病
近年来，也有学者提出FGR对子代远期生殖内分泌功能的影响，可引起多囊卵巢综合征、性早熟、青春期和初潮的提前发生、卵巢储备能力下降等一系列生殖问题［33］。FGR还对患儿肾功能产生不良影响。研究发现，18月龄的FGR婴儿可患有肾小球硬化和蛋白尿［34］。一项Meta分析还发现，低出生体重儿患终末期肾病风险增加，肾小球滤过率较低，微量白蛋白尿增加、白蛋白/肌酐比值升高。FGR还引起成年期肾小球硬化，数量减少，间质纤维化，引起远期高血压的发病风险［35］。
总之，关于胎儿生长受限对远期器官功能发育的影响，有学者早在20世纪80年代就提出了“成人疾病的胎儿起源”［4-5，36］，后发展为“健康和疾病的发育起源” 理论［37］。他们从成年期收缩压、心血管疾病、肺功能、呼吸道疾病等方面与出生体重等因素进行关联研究，发现发育中的胎儿受到某种创伤会做出适应性改变以提高存活率，同时产生了生理学、形态学、代谢方面及内环境稳态系统调节点的永久性反应，增加了成年期对某些慢性非传染性疾病的易感性。
综上所述，FGR患儿的长期预后差于正常儿童，对神经、循环、代谢系统疾病均有影响。但因长期预后随访涉及出生后喂养、营养饮食习惯、家庭经济、个体教育、地区风俗等多方面的影响因素，FGR个体的远期预后差异较大。患儿出生后的早期护理及喂养对其远期预后的改善起着至关重要的作用。提高婴幼儿的初级保健，及早筛查和识别出重要器官损伤，尤其是神经发育损伤的婴幼儿，尽早干预以改善预后是当前FGR研究的重要方向。