随着生物学和医学的发展，人类对癌症以及自身免疫系统的认知愈渐加深，肿瘤免疫治疗也因此蓬勃发展。免疫治疗是通过激活癌症患者的免疫系统并使之自行清除肿瘤组织，这为广大癌症患者带来新的希望。然而，令人遗憾的是，对于一部分癌症患者，尤其是年轻和女性癌症患者，免疫疗法疗效甚微，甚至完全不起作用。对此，导致免疫治疗疗效欠佳的原因有很多，目前人类仍缺乏足够的认识。近日，麻省理工学院和哈佛大学Broad研究所的研究人员在 Nature 期刊发表了题为：Epigenetic silencing by SETDB1 suppresses tumour intrinsic immunogenicity 的研究论文。
这项研究发现了一种名为SETDB1的蛋白，它可以帮助癌细胞避开免疫系统。在小鼠癌症模型中阻断该蛋白质时，能够显著增加免疫细胞对癌细胞的细胞杀伤活性，并且在使用免疫检查点抑制剂治疗后，小鼠的肿瘤明显缩小了。
该研究表明SETDB1可作用癌症治疗的一个有希望的新靶标，抑制该蛋白能够增强免疫细胞活性，且可提高免疫检查点疗法效果。
在肿瘤患者中，癌细胞会极尽所能、使用各种策略来隐藏自己，以避免被免疫系统发现，包括抑制检查点的过表达、抗原呈递的失活和新抗原的编辑。基于这一原理，通过阻断PD-1或CTLA-4等免疫检查点，破坏免疫逃逸的疗法已显示出显著的疗效。然而，免疫检查点疗法对大多数癌症患者仍然无效。最近的研究发现，表观遗传失调也是肿瘤中发生的一个与免疫逃逸相关的重要特征：染色质调节因子对癌细胞的免疫敏感性具有细胞内在效应，这增加了表观遗传疗法增强免疫检查点疗法效果的可能性。在该研究中，为了确定哪些基因可能与癌细胞免疫敏感性调节相关，研究团队利用CIRSPR-Cas9技术系统删除了肿瘤细胞中936个单独的表观遗传调节因子。然后，他们将这些细胞注射到小鼠体内，并用免疫检查点抑制剂对小鼠进行治疗，以评估哪些基因缺失使细胞对免疫治疗更敏感。利用CIRSPR-Cas9筛选与免疫治疗敏感性相关的表观遗传调节因子研究团队发现，当一种名为SETDB1的基因缺失时，癌细胞很难在免疫治疗中存活下来，这表明SETDB1可能有助于癌细胞逃避免疫监测。与此同时，来自癌症患者的数据也进一步证实了这一点，这意味着SETDB1也可以保护人类肿瘤组织免受免疫治疗药物的杀伤。接下来，研究团队探索了SETDB1如何对肿瘤细胞免疫产生如此强大的影响。他们发现在肿瘤细胞中阻断SETDB1会导致许多转座子产生RNA和蛋白质，这些蛋白质然后吸引免疫细胞到肿瘤。值得注意的是，转座子是一类病毒源性的DNA片段，通常是在人类进化过程中嵌入到人类基因组的病毒遗传物质的残留，而健康细胞通常会控制这些曾经病毒残余的垃圾DNA。研究人员惊讶地发现，删除SETDB1还会激活与免疫相关的基因，这些基因许多正位于病毒残余DNA附近。这些基因组区域经历了快速的进化，所以这一发现表明SETDB1可能也有助于免疫系统进化和适应新的感染挑战。本研究的第一作者、Broad研究所博士后 Gabriel Griffin 表示：“出乎意料的是，一种能够抑制转座子的表观遗传调控因子也会影响邻近区域的如此多的免疫相关基因。我们的研究表明，SETDB1的缺失有两个独立而深远的影响，并且它们都有助于免疫系统监测和杀死癌细胞！”SETDB1缺失可诱导病毒残余DNA的转录和表达，增强机体免疫反应总而言之，这项研究发现一种表观遗传调控因子——SETDB1，该基因的缺失将导致人类基因组中残余病毒DNA表达，这些病毒源性蛋白质又会进一步招募免疫细胞到肿瘤。此外，敲除SETDB1还会激活与免疫相关的基因，从而增强免疫治疗的效果。不仅如此，这项研究还提示我们，SETDB1等与表观遗传调控相关的因子也许可以解释为什么许多患者对免疫治疗不敏感，并且或将成为免疫治疗的候选靶点。https://www.nature.com/articles/s41586-021-03520-4
