自身炎症性疾病（4）
三，干扰素产生和信号传达异常
目前已知的干扰素病主要是由于I型干扰素的异常产生或信号传导异常。
尽管自身炎症疾病通常被定义为先天性免疫缺陷，但在包括系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿性关节炎、皮肌炎和硬皮病在内的自体免疫疾病中观察到I型IFN信号升高。
事实上，TREX1缺乏可表现为SLE。相应地，基因确诊的干扰素病患者可产生自身抗体，包括抗核抗体（ANA）、抗双链DNA（dsDNA）、类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽（ACPA）、狼疮抗凝抗体、抗心磷脂和抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）抗髓过氧化物酶抗蛋白酶3。切勿因存在相关抗体而误诊为SLE、类风湿关节炎等。
因此，这一疾病家族阐明了先天免疫和适应性免疫的相互联系。即，自身炎症和自身免疫是一个连续光谱，而不是完全两分的疾病分类。
一般来说，出现以下症状的患者应考虑干扰素病可能：
持续性全身炎症伴发热，反映I型干扰素作为内源性热原的作用。
皮肤小血管炎伴肢端定位（手指、脚趾、耳朵、鼻子、脸颊）。最初的病变可能类似冻疮。这一现象似乎反映低温引起的炎症恶化。
基底节钙化类似于子宫内感染弓形虫、其他（梅毒）、风疹、巨细胞病毒（CMV）、单纯疱疹病毒（TORCH）生物体时观察到的钙化。这些钙化可引起癫痫发作或神经认知障碍，但也可能是无症状的。
影响肺、结肠和/或皮肤的无法解释的复发性炎症。
白细胞介素（IL）1抑制的临床表现反应差。
本篇介绍如下四个经典干扰素病，但目前已知的远不止这4个：
1. 婴儿期起病的干扰素基因刺激因子相关血管病变
2. Aicardi-Goutières综合征
3. 伴脂肪营养不良和高温的慢性非典型中性粒细胞性皮炎
4. 伪TORCH综合征
1，婴儿期起病的干扰素基因刺激因子相关血管病变
婴儿期起病的干扰素基因刺激因子相关血管病变（STING-associated vasculopathy with onset in infancy ，SAVI）是一种由编码STING的基因（跨膜蛋白173）的功能获得性突变引起的自身炎症性疾病。该病在2014年发现。
SAVI表现为婴儿早期发病，通常出生的2个月内发病。表现为面部、手部和足部出现呼吸急促和/或皮疹（毛细血管扩张、脓疱和/或水疱），并随着寒冷暴露而恶化，可能会脏器溃疡。大多数病人有反复的低热，并且都有明显的血管炎症导致组织损伤。很多病人有肺部表现包括间质性肺病、气管旁或肺门淋巴结病和肺纤维化。随着病情进展，很多病人会有耳软骨瘢痕、鼻中隔穿孔等表现。
需注意可能因为有抗核抗体阳性而误诊为SLE。同时还需跟Aicardi-Goutières综合征鉴别。
该病通常没有中枢神经系统（CNS）损伤，基底节也没有钙化。患者对全身糖皮质激素、非生物性疾病修饰抗风湿药物（DMARDs）或目前的生物制剂无反应。而用Janus激酶（JAK）抑制剂阻断IFN信号是一种潜在的治疗策略，尽管应答通常是部分的。
SAVI跟SLE的对比，参考1
肢端紫罗兰色斑块、指趾骨吸收伴甲缺失的SAVI，参考4
2，Aicardi-Goutières综合征
Aicardi-Goutières综合征（AGS）是第一种被认为是干扰素病的疾病。AGS代表了一系列具有相关临床表现的疾病，最常见的是不能正确降解宿主RNA或DNA。累积的核酸会触发细胞内传感器蛋白，在缺乏清除致病“病原体”能力的情况下参与宿主抗病毒防御机制。AGS也叫：家族性冻疮样红斑狼疮
目前已知涉及如下7个基因杂合突变：
1，编码3’修复核酸内切酶(TREX1)、,
2，包含SAM和HD结构域的磷酸水解酶蛋白(SAMHD1)、
3，核糖核酸酶H2核酸内切酶复合物亚基C（RNASEH2C），RNA降解
4，核糖核酸酶H2核酸内切酶复合物亚单位A（RNASEH2A），RNA降解
5，SAM结构域和HD结构域1（SAMHD1），DNA降解。
6，作用于RNA 1（ADAR1）的腺苷脱氨酶，RNA降解。
7，IFIH1（编码细胞质RNA传感器MDA5）
其临床表现是：
反复的发热、
进行性发育迟缓
中枢神经系统炎症、癫痫发作、基底节钙化、进行性神经认知功能障碍
关节痛、
肢端血管病、冻疮样红斑狼疮皮肤改变
肝脾肿大
部分孩子有抗核抗体阳性
AGS很罕见，它可以在新生儿，婴儿期，乃至儿童早期起病。
需注意，IFIH1致病性变异的AGS表现可能有些差别。除上述共同特征外，有些患者无症状。还有些表现为瓣膜钙化、牙齿异常、骨量减少和肢端骨溶解的遗传综合征，称为单胎-默顿综合征。
主要的实验室检查结果是血小板减少、肝转氨酶增高、慢性脑脊液淋巴细胞增多症。确诊依靠基因测定。切勿因抗核抗体阳性而误诊为SLE。
目前主要是对症治疗，比如有癫痫发作时抗癫痫治疗。 值得注意的是，TREX1基因突变本身也增加系统性红斑狼疮（SLE）的风险。因此，这类的AGS跟SLE的关系还待进一步研究。
AGS，参考4
3，伴脂肪营养不良和高温的慢性非典型中性粒细胞性皮炎
伴脂肪营养不良和高温的慢性非典型中性粒细胞性皮炎（Chronic atypical neutrophilic dermatitis with lipodystrophy and elevated temperature ，CANDLE）是影响PSMB8或相关蛋白酶体蛋白突变引起的几种重叠疾病之一。CANDLE也被称为蛋白酶体相关自身炎症综合征（PRAAS）。
患者通常在出生后的头几个月发病。早期表现为：
反复皮疹，伴有中性粒细胞和单核细胞浸润
肝肿大、
关节痛/关节炎
全身炎症、发烧
后续可出现脂肪营养不良、基底节钙化、畸形性关节炎（如天鹅颈畸形）等。
尽管白细胞介素-6水平升高，但托珠单抗阻断白细胞介素-6受体是无效的，白细胞介素-1的拮抗作用也是无效的。目前发现JAK抑制治疗有效。
CANDLE的脂肪营养不良、畸形关节改变、粉红色斑块，参考4
4，伪TORCH综合征
泛素特异性肽酶18（USP18）是一种干扰素诱导的蛋白质，通过阻断IFNAR2与JAK1的结合，对I型干扰素信号传导提供负反馈。
USP18缺陷在婴儿期表现为类似先天性TORCH感染的临床特征，包括小头畸形、基底节钙化和神经认知障碍。
泛素样修饰因子ISG15是另一种通过促进USP18寿命而起作用的干扰素信号负调节因子。缺乏ISG15的患者与缺乏USP18的患者表现相似，但形式较温和。
四，多种机制介导的自身炎症疾病
很多自身炎症性疾病并不止一个炎症通路异常。目前已知且相对常见的有：
腺苷脱氨酶2缺乏症（Deficiency of adenosine deaminase 2 ，DADA2)
COPA综合征
SIFD综合征
PLCγ2相关抗体缺乏和免疫失调
DADA2主要涉及NFkB异常，但也有其他作用机制参与其中。在前面的「NFkB或TNF活性异常」篇章已经讨论。（参考《自身炎症性疾病（三）》）
限于篇幅，简单介绍SIFD综合征、PLCγ2相关抗体缺乏和免疫失调
1，SIFD综合征
铁粒幼细胞贫血、B细胞免疫缺陷、周期性发热和发育迟缓(sideroblastic anemia, B cell immunodeficiency, periodic fevers, and developmental delay, SIFD)综合征从命名即可知道其临床特征。
有如下临床特征：
●发烧通常持续5至7天
●粘膜皮肤（口腔溃疡、蜂窝组织炎）表现
●肌肉骨骼（关节痛、关节炎、指关节炎）表现
●铁粒细胞或再生障碍性贫血
●不同程度的免疫缺陷（最常见的是低丙种球蛋白血症；B细胞低，成熟细胞减少，恢复正常；T细胞和NK细胞也低至正常；严重的细菌和病毒感染罕见）
●肠病
●视力和感音神经性听力损失
●发育迟缓、神经退行性变、癫痫和小脑异常
●易早夭
该病有轻有重，较轻的为轻度视网膜色素变性、中度血液学和免疫缺陷。通常中位生存期48个月。目前研究提示行造血干细胞移植似乎可以根治。
根据临床特征，测基因可以明确诊断。
铁幼粒贫血、发热等要小心SIFD综合征
2，PLCγ2相关抗体缺乏和免疫失调
自身炎症和磷脂酶Cγ2（PLCG2）相关的抗体缺乏和免疫失调（Autoinflammation and phospholipase C gamma 2 (PLCG2) associated antibody deficiency and immune dysregulation，APLAID）也称为家族性寒冷性自身炎症综合征3[FCAS3]，是家族性非典型寒冷性荨麻疹的一种形式。它是由PLCG2基因的不同杂合致病性变体引起的。
APLAID的临床特征是反复出现水泡性皮肤损伤、眼部炎症、小肠结肠炎、毛细支气管炎、关节痛和轻度免疫缺陷。
其皮疹是瘙痒性红斑伴荨麻疹。它常因蒸发冷却（例如暴露于冷空气或风中）而不是接触冷物体或水而引起血管性水肿。
新生儿皮肤发现包括寒冷敏感区域（鼻子、手指、脚趾、脸颊）的溃疡和其他病变。在远离温暖区域（弯曲区域、皮肤皱褶）出现肉芽肿病变。冷诱导的白细胞活化也可见。大约一半的患者存在自身免疫和免疫缺陷（抗体/B细胞和NK细胞缺陷）。
根据临床特征，可行基因检测明确诊断。该病需要注意跟前面提到的冷炎素周期综合征(cryopyrin-associated periodic syndrome, CAPS)鉴别。
治疗上糖皮质激素治疗是有效的，但长期使用的副反应较大。白介素-1拮抗剂有部分反应，但不够理想。而CAPS对白介素-1拮抗剂治疗反应较为理想。
空调制冷可诱发症状
五，总结与反思
自身炎症性疾病是一大类疾病的组合。大多数疾病的特征是反复的发热。往往成为发热待查的常见组成部分。
我国作为一个人口大国，按理医生们见识了很多自身炎症性疾病。但很可惜的是没有一个疾病是中国内陆医生发现的。
2014年，国际医学界发现了DADA2、SAVI。其中DADA2是两个独立的研究小组发现。笔者查阅文献，发现作者里有许多华裔研究者。但没有看到大陆工作者的身影----或许我孤陋寡闻吧。
中国医学界做了很多研究，发了很多所谓的学术论文。但真正有临床意义的又有多少呢？
参考资料：
1，《Firestein & Kelley’s Textbook of Rheumatology》（第11版）
2，《Primary Immunodeficiency Diseases - Definition, Diagnosis, and Management》（第2版）
3，Uptodate临床顾问
4，《Dermatology》（第4版），Jean L. Bolognia