毕礼明:水蛭制剂在慢性肾脏病中应用认识·365医学网
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慢性肾脏病具有久病、难治、进展等特点，正如叶天士认为疾病“初为气结在经，久则血伤入络，辄仗蠕动之物松透病根，久则邪正混处其间，草木不能见效，当以虫蚁疏逐”。临床也常常需要使用虫类药物治疗慢性肾脏病。虫类药物多具有血肉有情、走窜通达、破血行血、疏逐搜剔、化痰散结特点。水蛭是一种常用破血的虫类药物，已经广泛用于肾脏病治疗，但是由于其代谢特点在使用时需要注意一些细节。－本文主要内容发表在《中国中西医结合肾病杂志》2016－04
水蛭属于中药虫类药范畴，最早记载于《神农本草经》并认为其“主逐恶血、瘀血、月闭、破血瘕积聚、利水道。”《本草纲目》载水蛭：“咸走血，苦胜血。水蛭之咸苦，以除蓄血，乃肝经血分药，故能通肝经聚血”。《本草经百种录》认为“水蛭最喜食人之血，其性又迟缓善入，迟缓则生血不伤，善入则坚积易破，借其力以攻积久之滞，自有利而无害也”。水蛭性苦味咸平，有毒，入肝、膀胱经，功用破血瘀、散积聚、通经脉、利水道，临床用治蓄血、癥瘕、积聚、妇女经闭、干血成痨、跌扑损伤、云翳等症。而无瘀血停聚、体弱血虚、孕妇忌服。
在现代药学发现肝素之前，水蛭素一直是临床应用的唯一抗凝剂。大量临床及药理学研究表明[1]，水蛭素是目前有效、安全的凝血酶抑制剂。它可以降低凝血过程中血纤维蛋白肽A 的减少速度，抑制凝血酶水解纤维蛋白原形成纤维蛋白。水蛭素高效特异性与凝血酶结合[2]，从而使凝血酶失去裂解纤维蛋白原为纤维蛋白的能力，进而阻滞纤维蛋白的凝固，同时抑制凝血酶催化的止血反应以及凝血酶诱导的血小板反应，最终达到抗凝的目的。水蛭主要活性成分水蛭素效果明显而副作用少。其临床作用有抗血栓形成、降血脂、改变血液流变性、抗炎、抗增殖及纤维化、改善缺氧状态、保护血管内皮细胞等。水蛭素尤其适用于肝素诱导的血小板减少。人类合成的水蛭素如来匹卢定(lepirudin)、地西卢定(desirudin)、比伐卢定(Bivalirudin) 已经美国FDA 的认证，并在临床得到广泛使用。
天然水蛭素是一条含65或66个氨基酸残基组成的单链多肽[3]，分子量为7kD，其N末端有3对二硫键，使肽链绕叠成密集形核心环肽结构，对蛋白结构起稳定作用。其N末端含活性中心，能识别凝血酶碱性氨基酸富集位点，并与之结合。天然水蛭素第63位的酪氨酸残基被硫酸化，而重组水蛭素没有这个特殊的结构，因此后者抗凝比活性有所下降。水蛭素肽链中部有一个由Pro－Lys－Pro组成的特殊序列，不被一般蛋白酶降解，这有助于维持水蛭素分子的稳定性并引导水蛭素分子以正确的方向与凝血酶分子结合。
水蛭制剂几乎完全在肾脏代谢[4]，半衰期依赖于肾功能，波动范围在1－200小时，使用时需要个体化调整。使用水蛭大出血发生大约15％，需要密切监测凝血功能，如蛇静脉酶凝血时间、APTT，以减少大出血风险。
1.抗凝预防血栓
慢性肾脏病由于多种原因处于高凝状态，并容易发生发生心脑血管缺血性事件。在肾病综合征时更容易发生血栓事件，抗凝是肾病综合征治疗的重要原则之一。同样凝血异常可进一步导致肾脏损害，且凝血异常进一步导致治疗反应差。
吴文先等[5]观察水蛭对儿童原发性肾病综合征（PNS）高凝状态的影响，发现应用水蛭和肝素治疗后，均明显降低肾病综合征儿童的Fib 及D二聚体，说明二者对原发性肾病综合征高凝状态均有广泛的作用，治疗后水蛭素治疗组D二聚体与对照组比较有统计学差异，说明水蛭促纤溶作用可能较肝素更强；而水蛭对PT、APTT影响较小，故无普通肝素易并发出血、需要监测凝血时间等弊端。刘进等[6]研究脉血康对原发性肾病综合征（PNS）患者血脂和血液流变特性的影响。结果显示治疗组缓解原发性肾病综合征患者高凝状态、高血脂症、减少尿蛋白的丢失明显高于对照组（P＜0.01）。
肾病综合征中膜性肾病更易发生血栓事件，深静脉血栓发生比例约30－40％。李开龙等[7]总结87例特发性膜性肾病(IMN)患者使用水蛭素治疗的近期疗效和副作用。回顾性分析1998－2006年经肾活检证实的139例肾病综合征型(肾功能正常)IMN患者，分成水蛭素组、潘生丁组。水蛭素组24h尿蛋白定量下降的速度比潘生丁组快，治疗2月后出现显著性差异(P＜0.01)；水蛭素组肌酐清除率上升的速度更明显。治疗后半年与治疗前相比，两组24 h尿蛋白定量、血浆黏度、纤维蛋白原、胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白(LDL)均显著下降(P＜0.01)，血浆白蛋白显著升高(P＜0.01)，血肌酐和Hb在绝对数值上也有下降；在水蛭素组治疗后半年高密度脂蛋白(HDL)较治疗前有显著性上升(P＜0.01)，TG的下降和HDL的升高与潘生丁组相比出现显著性差异(P＜0.05)。
糖尿病肾病同样存在凝血障碍，易发生心肌梗死、脑梗塞等血栓事件。胡宝峰[8]观察水蛭胶囊对104例不同时期糖尿病肾病患者的血液流变学影响，血液流变学9项指标中体外血栓干重与长度，全血粘度高切、低切、血浆粘度高切、纤维蛋白原、胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白较治疗前有显著差异( P＜0.05) 。同时对尿蛋白排出有明显治疗作用，提示水蛭胶囊对糖尿病肾病患者血液流变学总体及尿蛋白排出有显著影响。
陈香美等[9]开展的基础研究表明重组水蛭素能够减少肾小球内纤维蛋白相关抗原沉积，减轻肾小球系膜细胞增殖和肾小球硬化，减轻蛋白尿和低蛋白血症，改善肾功能；同时重组水蛭素对纠正5/6肾切除大鼠的高脂血症也非常有效，尤其能纠正高甘油三酯血症。
也有研究表明水蛭素可应用于血液透析抗凝，并且除在透析中起到抗凝作用外，由于水蛭素肾脏清除差，可延长抗凝时间从而预防血栓事件发生[10]。肝素是当前长期血液透析患者抗凝的主要药物，但是其半衰期短、容易发生肝素诱导的血小板减少。有研究观察了聚乙二醇水蛭素对HD抗凝的有效性、安全性和耐受性。观察20例终末期肾衰竭患者，每周透析治疗3次平均每次4.3小时。结果发现聚乙二醇水蛭素有很好的耐受性，并未见严重不良事件或出血并发症。与肝素相比两组安全性并无显著差异。
2017/6/9 18:45:09
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