利福昔明治疗肝性脑病（综述）
利福昔明，属利福霉素衍生物，一种广谱肠道抗生素，被推荐用于肝性脑病（HE）的预防。目前已经开展多项关于利福昔明对症状明显型或轻微型 HE 作用的研究。近期，发表于 Aliment Pharmacol Ther 杂志上的一篇综述性文章，系统的对利福昔明治疗 HE 的随机对照试验进行荟萃分析，从而对其在肝性脑病中的疗效进行评价。具体内容如下：
肝性脑病（HE）是一种常见于晚期肝病患者的中枢神经系统功能失调综合征。症状包括轻度异常到深度昏迷的神经系统障碍。通过神经系统以及功能测试，可以将 HE 分为症状明显型 HE 与轻微型 HE。HE 的发病机制与高氨血症、炎症反应、氧化与硝基化应激等相关。现存 HE 的治疗方案，旨在减少产氨并增加氨的清除。
许多研究评价了支链氨基酸和利福昔明的疗效。而针对随机对照研究（RCTs）的荟萃分析显示，支链氨基酸有益于 HE 症状的改善，但对患者死亡率无影响。一项大型随机对照研究显示，利福昔明可以防止 HE 的发作。关于利福昔明对症状明显型 HE 与轻微型 HE 疗效的随机对照研究，一直仅提供了模棱两可的结局，无法提供确定证据来指导临床治疗。
而针对利福昔明治疗肝性脑病荟萃分析，也产生不一致的结局。一项包括 7 个随机对照试验的荟萃分析显示，与不吸收性双糖相比，利福昔明对 HE 患者有益。但随后一项纳入 8 个对照试验的荟萃分析显示，利福昔明与不吸收性双糖对 HE 患者作用相似。
另外一项规模更大的，包括 12 例 RCTs 的荟萃分析也发现，利福昔明的疗效与传统治疗方法相似。因此，关于利福昔明治疗 HE 的问题，仍无定论。
基于上述背景，研究者展开了利福昔明 vs 安慰剂 / 双糖 / 其它抗生素治疗症状明显型、轻微型、复发型 HE 的系统性综述与荟萃分析。
研究方法
通过电子与人工搜索，联合美国食品药物管理局首页信息，并从相关作者或药物公司获得未发布的试验设计或检测结果等信息。数据提取包括出版年限，研究设计，样本量，治疗剂量与持续时间，每组患者数量，中途放弃数目，患者年龄与性别。
主要结局是 HE（预防、恢复、症状改善）、死亡以及不良事件。次要结局检测包括 HE 的代替标志（心理测试以及胺的水平）。使用荟萃分析，结局通过风险比（RR）、95% 的置信区间以及需要治疗数目表示。通过亚群、敏感性、回归与序列分析，进行偏倚与异质性来源的评估。
研究结果
我们纳入了包含 1370 名患者的随机对照研究。在 11 项试验未发布信息的基础上，重新计算结果。
1）HE 的预防：两项安慰剂对照研究评估了利福昔明预防症状明显型 HE 的作用。研究发现利福昔明防止明显症状型 HE 的 RR 值为 1.36。但包括经颈静脉肝内门腔静脉内支架分流术（TIPSS）后使用利福昔明的研究后，RR 值降为 1.24。
2）HE 的恢复：随机分配到利福昔明组的 337 名患者中，从 HE 中恢复的有 239 例。而相应的在 304 例对照组患者中，从 HE 中恢复的只有 148 例。荟萃分析，显示利福昔明有利于 HE 患者的恢复。
3）HE 症状的改善：整体来说，随机分配到利福昔明组的 486 名患者中，有 403 例患者的 HE 症状出现改善，而 429 名对照组患者中，相应例数只有 299 例。但异质性程度较大。
4）死亡率：整体来说，随机分配到利福昔明组的 533 名患者中，死亡 35 例。而 549 名对照组患者中，死亡 52 例。荟萃分析显示利福昔明可以降低死亡率。而用于分析的 RCTs，偏倚风险较低。包括 TIPSS 后利福昔明治疗 HE 患者的研究，并不改变结果。
5）不良事件：没有研究显示利福昔明与其它药物，在严重不良事件方面具有差异。也没有研究显示，利福昔明或其它抗生素的耐受性风险增加。
6）次级终点事件的检测：研究者提取了 12 项研究中，血氨检测数据。研究显示，利福昔明可以降低血氨，平均降低−7.10 μg/dL。另外，利福昔明和一种改进的数字研究测试相关。
结论
本综述发现，在 HE 患者的管理中，使用利福昔名可以取得相关临床疗效。研究比较了利福昔明 vs 安慰剂 / 其它干预（非吸收性双糖 / 其它抗生素）的疗效。依据我们的分析，利福昔明有利于 HE 的二级预防，另外可增加患者从 HE 中恢复的比例，并降低死亡率。而不同对照干预手段以及不同 HE 类型之间，没有明显区别。
TIPSS 后利福昔明治疗 HE 患者的敏感性分析，没有明确受益，但由于事件与患者数量过小，不足以得出确定结论。从 HE 中恢复的数据，未反应随机或系统性误差，由于积累测试或偏倚控制。尽管死亡率检测中，潜在偏倚影响相对稳定，但仍需要额外的 RCTs，以确定利福昔明能否减少死亡率。联合的证据仍然提示，应该在证据依赖性 HE 患者的管理中考虑利福昔明的使用。
肝性脑病可以被归为发作型、微小型、持续型。疾病严重度可包括心理测试鉴定出的小体征到明显昏迷。而 HE 症状改善的评估，在纳入的不同 RCTs 中不同。诊断的评估以及结局的检测，包括不同评分以及临床体征如扑翼样震颤或氨检测。在 HE 症状改善的评估过程中，需要考虑到疾病的一致性。尽管通过重新计算来克服评估或报告差异后，异质性仍然明显。
不同于之前的荟萃分析，本次荟萃分析利福昔明可以降低肝硬化患者的死亡率。之前针对其他 HE 干预手段的荟萃分析，没有发现相似结局。可能由于利福昔明有不直接与 HE 相关的其它疗效。譬如，可能存在潜在的与细菌异位相关的收益。而细菌异位的产物不利于肝硬化患者肝脏血流动力学。
一项长期利福昔明治疗酒精性肝硬化失代偿期合并腹水患者的研究显示，与治疗组相比，利福昔明组患者静脉曲张破裂出血，自发性细菌性腹膜炎与肝肾综合征的风险均较低。利福昔明还可以改善生存：一项病例对照研究中，显示出相似的收益：利福昔明对自发细菌性腹膜炎有疗效。
在对不良事件的评估中，研究者试图分析利福昔明对感染以及肝肾综合征的影响，但是结局不足以得到确定结论。然而，联合证据仍然具有前景，提示利福昔明在肝硬化患者中具有一些临床相关疗效。
不同于之前荟萃分析，本次研究包括了制药公司所提供的数据，以及之前未发布的信息。另外，我们还获得了研究设计与偏倚控制的相关信息。这样有利于得到标准化结局，并降低发布或报道偏差风险。
本次荟萃分析包括 20 多年前发布的随机对照研究。治疗方法以及结局检测手段都随时间发生很大变化。最早研究的治疗持续时间，和近期 RCTs 研究相比缩短了很多。治疗长度为几天到几个月不等。
治疗时间的重要性主要取决于潜在疾病。预防 HE 可能需要几个月的治疗，而急性 HE 发作的治疗可能只需要几周。而对不吸收双糖无反应的患者，长期使用利福昔明预防 HE 的证据充分。然而，这两种治疗是否提供协同效应，并增加肠道菌群的有利变化未知。
之前一项关于症状明显性 HE 患者的综述提到，与非吸收性双糖或其它抗生素相比，利福昔明安全性更好。关于腹痛、腹泻、胃肠道不适（恶心、没有食欲、体重减轻）等最常见的不良事件，利福昔明与对照组间，没有明确区别，但是数据力度很低。
先前研究，评估了利福昔明与乳果糖的成本效益。未治疗、乳果糖、乳糖醇、新霉素、利福昔明以及利福昔明补救（对乳果糖无反应患者使用利福昔明）的比较分析显示， “未治疗”组效益最小，而利福昔明补救组效益最大。
作者推论，基于乳果糖单独治疗的比较，利福昔明单独治疗并不符合成本效益原则。而评估不同诊断或治疗策略的成本效益分析显示，目前价位的利福昔明治疗并不能节约成本，直到每月成本小于 $353 时。
研究提示
本文发现在 HE 的管理中，支持利福昔明用于 HE 预防以及急性 HE 发作治疗的证据。但文章仍提示，需要开展进一步研究，来确定不同 HE 干预手段联合治疗的疗效，并探究不同条件下治疗持续时长。另外需要开展额外试验，研究利福昔明在细菌异位、感染以及肝硬化并发症等方面的潜在疗效。
编辑： neuro207