长疗程强化csDMARD治疗活动性RA：高缓解、低复发——多中心随机对照试验

北京大学人民医院的栗占国教授及其团队进行了一项多中心、随机、平行对照的临床试验，研究表明：长程DMARD联合强化诱导治疗类风湿关节炎（RA）患者，能获得更高比例的临床缓解或低疾病活动度，并且来氟米特单药维持治疗有很好的疗效，复发率低。

RA是一种以滑膜炎、软骨损伤和骨侵蚀为表现的慢性自身免疫性疾病，会引起关节畸形和残疾，影响了患者的生存质量。

目前，临床将达标治疗（临床缓解或低疾病活动度）作为RA的治疗策略，传统病程改善抗风湿药（DMARDs）是治疗RA的核心用药。有研究显示，强化治疗时DMARD联合用药要优于DMARD上台阶方案。然而临床上患者达标之后，会对DMARD药物进行减量。有研究报道过早减少DMARD药物用量的患者，其疾病加重的风险要高于继续原剂量维持治疗的患者。研究者假设更长时间用DMARDs强化诱导治疗会让更高比例的患者获得缓解，并且假设在DMARD减量后会有个别病人复发。

此项试验一共分两个阶段，在阶段1中，入组的患者接受36周的甲氨蝶呤（MTX）、来氟米特（LEF）和羟氯喹（HCQ）的联合用药治疗，其中MTX起始剂量为7.5mg/周，最大可增加到20mg/周；LEF剂量范围为10-20mg/天，具体剂量由医生决定；HCQ剂量为400mg/天。在治疗过程中，每位患者均辅助给予叶酸（5mg/周）。在进入下台阶维持治疗阶段前，允许患者每天口服10mg以下剂量的糖皮质激素。每12周进行一次疾病活动度评估，在36周时DAS28评分≤3.2的患者进入维持治疗阶段。

在阶段2，DAS28评分≤3.2的患者被随机分配，分别接受LEF单药（10mg/天）或LEF（10mg/天）联合HCQ（400mg/天）治疗，共随访48周。每12周进行一次疾病活动度评估，当DAS28评分与前一次评估相比升高≥0.6分是认为疾病复发。

主要终点指标为在长程强化治疗期间获得EULAR良好反应（DAS28-ESR<3.2、DAS28评分相比基线水平下降超过1.2）。次要终点指标为在下台阶维持治疗期间疾病缓解维持率（维持EULAR良好反应）。

主要纳入标准为符合1987年ACR指南中RA诊断标准、疾病活动评分（28个关节）（DAS28）>5.1的成年RA患者。最终共纳入346例符合标准的RA患者，平均年龄48.7岁，平均病程6.13年。35.3%（122/346）的患者之前未接受过DMARD治疗。基线平均DAS28评分为6.17分。

在阶段1的第12、14和36周时，患者的EULAR良好反应率分别为18.7%(64/343) 、36.9% (128/344)和54.1% (187/346)。一共有75.4%的患者达到EULAR反应（良好或者中等）。结果显示，每12周达到EULAR良好反应的比例增长约为18%。这提示了长程强化联合诱导治疗能持续增加缓解率。

在阶段2，共有176例患者达到低疾病活动度（LDA）或临床缓解并被随机接受维持治疗方案。在48周时，有36.9%（65/176）的患者维持低疾病活动度或临床缓解，在LEF单药组，该比例为36.8%（32/87），而在LEF+HCQ组，该比例为37.1%（33/89）。ITT分析显示两组在疾病活动度维持率上没有差异。

分层分析显示，与LDA的患者相比，在接受维持治疗时就已经获得临床缓解的患者，明显有更高的疾病活动度维持率（p=0.046）。与之类似的，在维持治疗开始时HAQ评分比较低（≤0.5分）的患者与评分较高的患者（>0.5）相比有着更高的疾病活动度维持率（p=0.01）。此外研究发现，临床缓解同时HAQ评分低的患者疾病活动度维持率最高。

在安全性方面，一共报道了150例不良事件（AE），发生率为43.4%。最常见的AE为转氨酶升高（14.16%），其次是上腹部疾病（13.01%）。24例患者由于AE终止试验研究。共有8例患者由于AE住院治疗：2例上腹部疾病、2例肺炎、1例转氨酶升高、1例肺结核、1例气胸和1例脑出血。

本研究显示长程强化DMARD联合诱导治疗及DMARD单药维持治疗对活动性RA患者是一个有效的治疗策略。研究还显示那些临床缓解更好并且HAQ评分更低的患者，在减少DMARD用量时发生疾病进展的比例更少。

参考文献：Medicine 2016;95:e3968