20210301周一早交班：戊二酸血症1型
患儿，女，7月10天，因“发热、抽搐待查”入院。查体：四肢肌张力减低，四肢肌力粗测III级，跟腱反射不易引出，余查体无特殊。头颅核磁提示：幕上脑萎缩改变，双侧额颞部著，双侧额颞顶叶脑体积减小，脑回略显粗大，胼胝体较薄，基底池、桥前池增大。既往发育落后，现不能独坐。全外显子提示GCDH基因复合杂合突变，考虑戊二酸血症I型。
时间：2021年3月01日
主讲人：张萌住院医师
参加人员：感染内科全体医护
戊二酸血症1型
一、概述
戊二酸血症1型（Glutaricacidemia type 1，GA1）是一种常染色体隐性遗传有机酸血症，由于细胞内戊二酰辅酶A脱氢酶（glutaryl-CoA dehydrogenase， GCDH）活性降低或缺失导致赖氨酸、羟赖氨酸及色氨酸分解代谢受阻，代谢产物戊二酰肉碱、戊二酸等在体内异常蓄积，引起代谢紊乱，主要导致神经系统受损。临床多表现为巨颅、肌张力障碍、运动障碍及发育落后等。GA1的患病率各地差异较大，国外报道约为1/492000-1/69165，中国约为1/310200-1/52078。常在婴幼儿期由于感染、疫苗接种及手术等诱发急性脑病。
二、发病机制
戊二酸是赖氨酸、羟赖氨酸及色氨酸代谢产物，其代谢通路如图1所示。GCDH基因变异可致GCDH活性降低或丧失，赖氨酸、羟赖氨酸及色氨酸分解代谢受阻，戊二酸、3-羟基戊二酸等代谢产物异常蓄积，可造成神经元脱髓鞘、神经元损伤及神经胶质增生，另外可抑制神经元α-酮戊二酸脱氢酶活性，导致能量障碍和神经元损伤，致神经系统损害。GCDH基因变异具有遗传异质性，不同种族和地区常见变异不同，中国人常见变异为IVS10-2 A>C及c. 148 T>C（p. W50R）。基因变异类型与生化表型之间存在一定联系，W50R、E64D、S119L、R128Q、S139L和R402W变异与严重性有关。
图1 赖氨酸、羟赖氨酸及色氨酸代谢通路图
三、临床表现
GA1患者常于婴幼儿期发病，临床表现多样，以神经系统表现为主，可伴有其他系统异常，常由感染、发热、疫苗接种及手术等诱发急性脑病发作。发病越早，症状越重，预后越差。
1.神经系统：头围增大为最常见的表现，约75%的患儿出生时即有巨颅，部分患儿出生时头围正常，生后头围迅速增大。新生儿和婴儿期约50%的患儿表现为肌张力低下及运动发育落后。常在生后3-36个月出现急性脑病危象，表现为肌张力低下、意识丧失和癫痫发作，对症治疗后可缓解。若急性脑病危象反复发生，可出现发育倒退和认知功能障碍。部分患者隐匿起病，生后数年逐渐出现运动延缓、肌张力异常和随意运动障碍，智力发育可正常。
2.晚发型：少部分患者起病隐匿，甚至成年发病，多表现为非特异性神经系统症状，如头痛、眩晕、共济失调或运动后昏厥、大小便失禁、注意力涣散和感觉异常等，脑白质营养不良多见。
3. 其他系统：患儿可伴有喂养困难、呕吐等消化系统症状。部分成年患者表现为慢性肾损伤、或反复横纹肌溶解。
四、辅助检查
1、实验室检查：（1）GA1患者可出现低血糖、血氨及血乳酸升高，酮尿、代谢性酸中毒、谷丙转氨酶、谷草转氨酶及肌酸激酶升高等。（2）尿中戊二酸及其代谢产物3-羟基戊二酸水平升高。（3）血中戊二酰肉碱（C5DC）、C5DC/辛酰基肉碱（C8）比值、或C5DC/丙酰肉碱（C3）比值升高，可伴游离肉碱水平降低。（4）成纤维细胞或淋巴细胞培养显示GCDH酶活性出现不同程度缺陷。（5）GCDH基因发现致病突变。
2、其他检查：（1）部分患儿脑电图可见异常放电或癫痫样放电。（2）头颅MR典型表现为额颞叶脑实质萎缩，双侧大脑侧裂和颞前极蛛网膜下腔增宽及囊肿，称为“蝶翼状改变”，灰质结构中最常见的受累部位为苍白球。20%-30%的患者可出现硬膜下血肿。晚发型患者表现为额颞部发育不全及脑白质营养不良。（图2）
图2 GA1头颅MR表现：A.双侧可见额颞部发育不全、脑实质萎缩，B.FLAIR 呈高信号。称“蝶翼状改变”
3、新生儿筛查：生后48小时后采血，最迟不超过生后7天采血，滴于专用滤纸片上，利用串联质谱检测干血滤纸片中C5DC、C5DC/C8及或C5DC/C3水平进行GA1筛查。
五、诊断
诊断标准参考《戊二酸血症1型诊治专家共识-2021年》：
1、临床症状：智力、运动及语言发育落后，头围增大；
2、C5DC、C5DC/C8和（或）C5DC/C3增高；
3、尿戊二酸增高，伴或不伴尿3-羟基戊二酸增高；
4、GCDH基因检测到复合杂合变异或纯合变异。
具备以上1.2.3.4或2.3.4即可确诊，具备1.2.3或2.3可临床诊断，需做GCDH基因检测。
六、治疗
GA1治疗原则：早诊断和早治疗，新生儿筛查确诊的患者即使无症状也应立即治疗，预防或减缓急性脑病危象和神经系统并发症。治疗方法主要是饮食（限制赖氨酸及色氨酸的摄入）及左卡尼汀（左旋肉碱）治疗。避免可致急性发作的诱发因素，急性期或神经系统并发症对症治疗。
七、预后
GA1患者的预后与首次发病年龄、诊断时间和开始治疗的时间相关。经新生儿疾病筛查，在发病前开始治疗的患者，智商评分可达到平均水平或以上，但精细运动和语言功能仍会受到一定程度的影响。对GA1患儿应开展早期神经心理和语言评估，并给予必要的干预。
本周新词
Glutaric acidemia type 1 戊二酸血症1型
autosomal recessive disorder 常染色体隐性遗传病
Glutaric acidemia type 1 (GA1) is an autosomal recessive disorder. It is caused by abnormal accumulation of glutarylcarnitine and glutaric acid triggered by the decreasing or missing glutaryl-CoA dehydrogenase activity. This disease does the damage to the nervous system. The clinical manifestations include macroccphaly, dystonia, dyskinesia, developmental retardation and so on. The typical image of cranial MRI shows atrophy of the parenchyma in the frontotemporal lobe, known as 'butterfly sign'. The acute encephalopathy may be induced by infection, vaccination and surgery in infants and young children .
参考译文：
参考文献：
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本期审阅：窦珍珍
编辑：李勤静