Her你一起掀开“黑蝴蝶”的秘密，离治愈更进一步
曾几何时，HER2阳性乳腺癌因为缺少有效的靶向治疗药物，在十几年前还被认为是预后比较差的分型。如今，随着药物的升级和靶向治疗的强化，让更多肿瘤患者看到了未来治愈的希望。
根据雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）的表达以及人表皮生长因子受体 2（HER2）基因的扩增状态，乳腺癌被分为多个分子亚型，其中HER2阳性乳腺癌占所有乳腺癌的20%～30%左右。
曾经，在HER2阳性乳腺癌由于缺乏药物，疾病进程速度快，恶性程度高、更易复发和转移等特点，被人们视为“洪水猛兽”。这个治疗效果最差的乳腺癌类型，存活超过5年的患者不到30%，因此HER2阳性乳腺癌也被喻为粉红丝带上的一只黑蝴蝶。
为挽救肿瘤患者的生命，在这种“无药可医”的局势下，一个三人组的药物研发团队历经种种研发困难，终于，一种可以改善癌症患者的生活质量，并且延长他们预期寿命的药物就此诞生了。
1982 年，研究人员从老鼠的神经母细胞瘤中分离出一种致癌基因，根据这种基因的癌症种类，将其命名为 neu 基因。在此后漫长的实验研究里，研究者将动物实验逐渐转移到临床试验，终于在1998年药物诞生了，并获得了美国FDA批准上市，这个药物就是赫赛汀（Herceptin）。
这个药的研发历程困难重重，有人把研究者其中的艰辛曲折故事还被拍成了电影，叫《Living proof》，电影中“希望创造奇迹”的信念贯穿始终，令人震撼与感动，感兴趣的朋友可以去看看。
赫赛汀的出现改变了癌症的研究和治疗。作为美国FDA批准的首个于实体瘤治疗的单克隆抗体药物，赫赛汀对任何分期的HER2阳性乳腺癌的都很友好，只要是HER2阳性，赫赛汀都是首选的标准治疗药物。
该药物的研究者曾这么评价它：对于更多HER2阳性转移性乳腺癌患者来说，即便没有得到治愈，靶向治疗也让她们的生活质量和生存期有了明显且持久的改善。
赫赛汀的研发无疑是成功的，但也有不完美的地方，原因在于赫赛汀是针对 HEＲ2 的人源化单克隆抗体。
有医学者就指出了，赫赛汀抗治疗存在有效率低及大部分初始接受赫赛汀抗治疗有效的病人，常产生耐药的现象，特别是淋巴结阳性（淋巴结转移）或激素受体阴性（ER和PR阴性）的患者，有超过30%可能会出现复发和转移。
HER2是一种跨膜受体糖蛋白，具有络氨酸酶活性，可与血管内皮生长因子家族中的其他成员形成异源二聚体，激活下游信号通路，过表达可促进细胞增殖，对肿瘤的产生及发展具有密切关系，可引发乳腺癌患者免疫缺陷，导致肿瘤复发。
HER2阳性乳腺癌复发的这波操作，或许可以这么理解：
HER2阳性感觉到自己寡不敌众，于是召唤上它的兄弟姐妹们，决定卷土重来，它们是HEＲ1、HEＲ3、HEＲ4 。于是乎，HEＲ1 与 HEＲ4 形成了同源二聚体，HEＲ3 与 HEＲ2 形成了异源二聚体，它们通过中间人，也就是信号转导通路（丝分裂原活化蛋白激酶( MAPK) 、磷脂酰肌 醇 3 － 激酶( PI3K) 、蛋白激酶 C( PKC) ），通过影响这些细胞生长和增殖分化，实现自我激活（癌细胞快速增值）的目的。
可以总结：正因为赫赛汀是单一的治疗药物，所以HER2这个聪明狡猾的家伙才会钻了空子。
HER2在这场“决斗”中找了帮手，赫赛汀自然也不能示弱，于是重新研究策略，并叫上它的朋友们：拉帕替尼（Lapatinib）、帕妥珠单抗（Pertuzumab）、吡咯替尼（Pyrotinib）、赫赛汀 DM1 偶联物（TDM1）以及DS-8201，开始新一轮的决斗。
果然，在新一轮的决斗中，赫赛汀团队强强联手，尤其是使用双靶向治疗（赫赛汀+帕妥珠单抗）这个必杀技，让患者的复发和死亡概率大幅下降了25%左右，并且没有显著增加严重毒副作用。
2020年1月21日，T-DM1（ADC药物）在国内正式上市，该药物能靶向精确制导，直达特异的肿瘤细胞表面，在发挥抗体功能的同时，小分子毒性药物也进入到肿瘤细胞内，精准并高效地杀伤肿瘤细胞。
DS-8201，也属于ADC型药物类型，DS-8201在既往多种HER2药物（包括赫赛汀、帕捷特、T-DM1等）失败后的乳癌仍能产生近60%的超高有效率，是未来极具希望的“HER2保底药物”，这是目前任何一个HER2靶药无法实现的。
如果说，赫赛汀的问世改变了HER2阳性乳腺癌的治疗预后，那么这些“后起之秀”的出现则进一步大幅提升了新辅助治疗的效果。
新的靶向治疗药物给患者带来了更多的治愈和生存希望，但靶向治疗也不是全能型选手。在靶向治疗期间癌细胞有时候会对靶向药物产生药效免疫，最常见的结果就是发生心脏毒性和呼吸系统的问题。
抗HER2药物如赫赛汀，它能够增加心脏毒性的风险，特别是与化疗（如蒽环类药物）联合时，如果在治疗期间出现药物心脏毒性，治疗方法为立即停用对心脏有毒性或潜在毒性的药物，限制水钠的摄入量。还可以服用心脏保护剂，包括辅酶Q10、N-乙酰半胱氨酸、维生素C和维生素E等，不过关于服药细节，还需要听从主治医生的建议。
当然，最好的处理手段还是在治疗前，通过排除心血管高危人群，避免有协同药物的联合应用，评估肺部不良反应发生风险，及早规避风险。
说回到赫赛汀的这些“队友们”，其实个个都身价不菲，不过，当2020年钟声敲响的那一刻，国家把它们划进了医保名单，它们已不再是高攀不起的“贵族”。
帕托珠单抗在未进入医保前价格为18800元/支，进入医保后，医保前定价为4955元，降幅达到74%，早期辅助、新辅助患者医保报销后只需自费1000元左右。
奥拉帕利未进入医保前的市场价格是24790元/盒，而正式实施新版医保后，奥拉帕利全国统一价格直接降为9464元/盒。
赫赛汀在同样在今年医保目录里续约成功，价格更是由原先的7600元／支，降为5500／支元。
国产明星抗癌药吡咯替尼，从160mg×28/瓶的价格由9960/盒降为4093.6元/盒，80mg×14/瓶价格降为1204元/盒，成功入围成为本年度国产良心抗癌药物。
从名单来看，虽然今年拉帕替尼的医保续约失败了，但吡咯替尼却成功入围医保，而吡咯替尼是目前唯一可以报销的口服抗HER2药物，也算给晚期HER2阳性乳腺癌患者带来了福音。
自发现HER2基因到研发第一个有效药物再到今天的多种药物可选，加上靶向药纳入国内医保等这些医疗举措，不仅给我们乳腺癌患者带来了生命的希望，更是大大地降低了经济负担。人人用得起抗癌药物，想必这一次“黑蝴蝶”真的要怕了。