代谢操控着寿命（上）
人类及其微生物组是一种复杂的代谢系统。这个代谢系统包含了营养摄入、体能活动、合成代谢、分解代谢等过程。此过程决定了发育、成熟和衰老在体内的变化。此学科从属于细胞和分子生物学，代谢研究给人类健康管理带来了启发。代谢在所有生物学过程（包括生理性和病理性衰老）中发挥着关键作用。
近期的跨物种比较研究尝试将寿命与不同器官的代谢参数联系起来。这些研究显示了寿命与鞘磷脂水平之间的正相关关系。相反，含多不饱和脂肪酸（PUFA）侧链的三酰甘油和炎症过程的副产物与寿命呈负相关。人类女性家族性长寿与高水平鞘磷脂和低水平PUFA三酰甘油有关。哺乳动物寿命还与参与氨基酸代谢的肝酶辅因子水平呈负相关，并与肝色氨酸降解产物浓度呈负相关。在动物模型中，降低饮食氨基酸（特别是色氨酸和蛋氨酸）可以延长寿命。因此根据个人体重情况，减少单位体重每天能量的消耗可使哺乳动物寿命延长。
多项研究尝试通过测量各种生物指标（包括端粒长度、基因甲基化和转录特征）来确定人类生物学年龄。因此，核磁共振波普法（NMR spectroscopy）在尿代谢组中已被用于测量年龄相关的变化以及确定“代谢年龄得分”。与此类似，在血清代谢物组和脂质组中，也可以检测到年龄相关改变以及年龄相关疾病的早期表现。
许多引起人类过早衰老的遗传综合征与代谢缺陷直接相关，例如皮肤松弛症（脯氨酸生物合成缺陷）、埃勒斯-当洛斯综合征（蛋白聚糖合成缺陷）和Lenz-Majewski骨肥厚侏儒症（磷脂酰丝氨酸缺陷）。早衰综合征的病因起源于基因的改变，间接影响了体内的代谢，也强调了代谢缺陷在衰老中的潜在关键作用。
让我们一起回顾各种衰老特征与代谢紊乱之间的联系，讨论当前调控代谢以延长健康寿命和实际寿命的策略，看看发达国家大众健康所面临的主要威胁。
代谢影响衰老特征
衰老有9大特征，这些特征又可被分为三类。其中主要特征[基因组不稳定性（genomic instability）、端粒缩短（telomere attrition）、表观遗传学改变（epigenetic alterations）和蛋白内稳态丧失（loss of proteostasis）]是衰老主要的分子损害原因。拮抗特征[营养感应失调（deregulated nutrient sensing）、线粒体功能异常（mitochondrial dysfunction）和细胞衰老（cellular senescence）]在低水平时介导有益效应并保护有机体免受损害，而高水平时则介导有害效应。综合特征[干细胞耗竭（stem cell exhaustion）和细胞间信息交换改变（altered intercellular communication）]是衰老的罪魁祸首，在体内平衡机制无法代偿累积的损害时出现。这些衰老特征对细胞代谢均有重要影响。
核DNA损害及随后激活修复机制对细胞代谢产生多种效应。患有随年龄加重疾病（如Hutchinson-Gilford早衰综合征和Werner综合征）的患者很容易发展成2型糖尿病，这提示慢性DNA损害可促进代谢紊乱。转录偶联修复缺陷型（如敲除Ercc1）小鼠模型表现出多种生化指标异常，包括营养感应缺失、能量代谢和氧化还原平衡的改变。该慢性DNA损害产生的复合反应不仅影响所有生物能量代谢回路（线粒体氧化磷酸化、糖酵解和磷酸戊糖旁路），也阻断由营养信号[如胰岛素（insulin，INS）、胰岛素样生长因子1（IGF1）和生长激素1（GH1）]驱动的合成代谢反应。这种情况提示， DNA损害和其他形式的应激可能使细胞的适应性过程优先于合成代谢反应。
全身和组织特异性敲除Ercc1足以引起小鼠脂肪细胞中多蛋白复合体[含有核受体辅抑制因子1（Ncor1）、Ncor2和组蛋白脱乙酰化酶3（Hdac3）]从白细胞介素6（IL-6）、Il-8和肿瘤坏死因子（TNF）的启动子中分离。随后分泌促炎性细胞因子促进了慢性炎症和脂肪营养不良。脂肪细胞特异性敲除Ercc1等位基因引起了2型糖尿病，这证实在选定的细胞类型中DNA损害反应可引起全身代谢紊乱。出现DNA损害的细胞也分泌I型干扰素，这放大了对损害的反应，诱导了细胞衰老，以及抑制了干细胞功能。在端粒易侵蚀小鼠中，抑制I型干扰素信号转导使多种早衰样基因型的建立受到抑制。
一些已被充分研究的人类早衰，如共济失调性毛细血管扩张、Cockayne综合征和着色性干皮病，为核苷酸切除修复疾病，以神经退行性变为特征。这些疾病常伴有多聚ADP-核糖聚合酶1（PARP1）超活化。PARP1超活化导致烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）耗竭，因此抑制了NAD+依赖性脱乙酰酶sirtuin 1（SIRT1）。这些事件导致了线粒体异常，包括活性氧（ROS）生成、跨膜电位增加及有限的线粒体选择性自噬。小鼠中所有这些可由PARP1抑制或外部供应NAD+前体烟酰胺来拯救。这些效应（功能失调线粒体累积）源于过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARG）辅激活因子1α（PPARGC1A或PGC1α）活性降低和随后的解偶联蛋白2（UCP2）下调。因此基因组不稳定性可能触发不同代谢改变，加速细胞和机体衰老。
端粒酶失活引起的端粒缩短可加速小鼠衰老。然而，端粒酶也有端粒非依赖性功能，可防止过早衰老，这项发现激发了进一步评价衰老过程中端粒酶和端粒侵蚀的相对作用。敲除端粒酶反转录酶（Tert）或端粒酶RNA组分（Terc）后发生端粒缩短，引起胰岛素抵抗、β细胞衰竭和葡萄糖耐受不良，进而加速了衰老。端粒缩短还促进p53活化，因此引起Pgc1α和Pgc1β抑制，抑制转录因子，如核呼吸因子1（Nrf1）、雌激素相关受体α（Esrra）和Ppara，进而抑制了线粒体生物发生和功能。因此，至少在小鼠中，端粒侵蚀可能限制线粒体周转，并引发年龄相关代谢紊乱。