脑梗溶栓后症状反而加重，幸好用了这个药，迅速改善！
近日，我院急诊来了这样一位急性脑梗死患者，在予以静脉溶栓治疗后，症状仍在加重，复查头颅 CT 平扫也并未出现颅内出血转化的情况。
这位患者为什么在接受标准治疗后症状不仅不缓解还会持续加重呢？通过查阅文献得知这是一种特殊的脑卒中类型。
病例回顾
患者 74 岁男性，因「左侧肢体乏力伴言语不清 1 h」入院。既往高血压，糖尿病，服药控制欠佳。抽烟 40 余年，1 包/日；饮酒 40 余年，2 两/日。
神经系统查体阳性体征：左侧鼻唇沟浅，伸舌左偏，构音欠清，左侧上肢及下肢肌力分别为 3 级。发病时 NIHSS 评分 4 分（面瘫 1 分；左上肢运动 1 分；左下肢运动 1 分；构音 1 分）。
患者至我院急诊后，立即完善头颅 CT 平扫，未见出血，予以 rt-PA 标准剂量（0.9 mg/kg）静脉溶栓。溶栓过程中完善头颅 CTA + CTP，头颅 CTA 提示右侧大脑中动脉局限性重度狭窄；CTP 结果显示未见明显缺血灌注异常（图 1.）。
图 1. 左图：头颅 CTA 示右侧大脑中动脉局限性重度狭窄（红色箭头）；右图：头颅 CTP 重建后未见明显缺血灌注异常（DT ＞ 3.0 s：0 mL；CBF ＜ 30%：0 mL）
图源：作者提供
CTP 原始影像经特定软件定量评估[1]：其中 DT 为延迟时间，CBF 为脑血流量，Mismatch 为脑组织缺血半暗带区；将 DT ＞ 3.0 s 的脑组织为总缺血区，CBF < 30% 的脑组织为核心梗死区[2]。
溶栓结束后患者症状不仅没出现好转，反而左侧肢体无力加重。此时 NIHSS 评分达到 8 分（面瘫 1 分；左上肢运动 3 分；左下肢运动 3 分；构音 1 分）。
病情加重如何处理？
患者症状较发病时加重明显，且接受溶栓治疗，考虑是不是出现了颅内出血转化？复查头颅 CT 平扫未见出血。
与家属沟通后予加用替罗非班治疗，替罗非班以 0.4 μg/（kg·min）静脉输注 30 min，然后连续静脉输注 0.1 μg/（kg·min）维持 24 h。替罗非班维持期间患者症状出现了好转，NIHSS 评分减少至 1 分（面瘫），后续未再加重。
住院期间完善头颅 MRI + MRA + 大动脉高分辨磁共振：可见右侧侧脑室旁急性期梗死，右侧大脑中动脉 M1 段不稳定斑块，伴管腔轻度狭窄（图 2.）。脑血管超声：右侧大脑中动脉中度狭窄。颈部血管超声：颈部动脉未见明显异常。
患者诊断为脑梗死（小动脉闭塞型）。患者经治疗后患者好转出院，未遗留神经功能缺损。
图 2. A 图：DWI 成像示右侧侧脑室旁急性期梗死（箭头）；B 图：3 维时间飞跃序列成像示右侧大脑中动脉 M1 段管腔轻度狭窄（箭头）；C 图：质子序列成像示右侧大脑中动脉 M1 段高信号（箭头）；D 图：T1 加权成像示右侧大脑中动脉 M1 段高信号（箭头）；E 图：T2 加权成像示右侧大脑中动脉 M1 段稍高信号（箭头）；F 图：T1 加权增强成像示右侧大脑中动脉 M1 段局部轻度强化（箭头）.
图源：作者提供
这例患者的病程呈现出典型的进展性卒中特点。这一类患者在接受标准的治疗后，神经功能缺损症状持续进展且不缓解，部分患者甚至可能出现新的神经功能缺损症状。
什么是进展性卒中？
目前关于进展性卒中（progressive stroke，PS）的定义或概念在国内外仍未达成统一，且存在多个类似的概念名称，如：卒中进展、恶化型卒中、早期复发缺血性卒中、早期神经系统功能恶化（early neurologic deterioration，END）等。
目前多以 2004 年欧洲进展性卒中工作组提出的进展性卒中诊断标准为主[3]，该标准采用斯堪的那维亚卒中量表（Scandinavian Stroke Scale，SSS）对神经功能缺失进行评估。
将进展性卒中定义为：与基线评分相比，发病第 3 天 SSS 评分中的意识水平、上肢、下肢或眼球运动评分降低 ≥ 2 分，和（或）语言功能降低 ≥ 3 分；或者发病 72 小时内死亡。
现有部分学者也将 END 等同于 PS，END 定义为：在接受治疗后的 24 小时内，患者出现病情恶化，且与恶化前的 NIHSS 评分相比，NIHSS 总评分增加 ≥ 4 分，或 NIHSS 单项评分增加 ≥ 2 分[4]。
进展性卒中的发病率及发病人群
国外学者 Seners P 通过系统性的回顾发现，进展性卒中在接受 rt-PA 静脉溶栓患者中的发生率为 8.1%～28.1%，在未接受 rt-PA 静脉溶栓患者中的发生率为 16.3%～17.6%[5]。
我国学者通过单中心回顾性研究指出即使急性缺血性卒中患者在接受静脉溶栓或血管治疗后，进展性卒中的发生率仍可达到 34.2%[6]。
有研究发现 TOAST 分型为大动脉粥样硬化型和小动脉闭塞型的卒中患者更易发生进展性卒中[7]。
进展性卒中的治疗现状
由于进展性卒中能够在短时间内加重患者的神经功能缺损症状，甚至危及生命，极大的影响了患者的临床预后，因此对进展性卒中的早期诊断及治疗有着重要的意义。
当前对进展性卒中的特异性治疗主要包括：溶栓治疗、血管内治疗、他汀类药物治疗、抗血小板、抗凝治疗、神经保护治疗、扩容治疗等[8]。但仍无法有效预防或缓解进展性卒中的发生发展。
近年来有多个小样本研究显示新型抗血小板药物替罗非班在进展性卒中的治疗中获得了一定的疗效。
替罗非班在进展性卒中的应用
替罗非班属于小分子非肽类络氨酸衍生物，主要适用于不稳定性心绞痛或非 Q 波型心肌梗塞的病人。能够选择性的与 GPⅡb/Ⅲa 受体可逆性结合，进而以剂量依赖性方式产生抑制作用。
在静脉注射后 5 min 内即可达到抑制血小板聚集的作用，达峰时间 ＜ 30 min，1 h 内即可达到稳态血浆浓度。药物半衰期短，大约 50% 的患者在停药 4 h 后血小板聚集功能恢复。
因此，替罗非班在使用后能够快速起到抗血小板聚集作用，而在停用后血小板功能也能快速恢复，这一特点使得其在防止血栓形成的同时也能减少出血事件的发生风险。
早在 2001 年，有研究就指出对于症状加重的急性缺血性卒中患者，联用替罗非班能够有效改善患者的症状，且不会增加患者颅内出血转化的风险[9]。这初步确认了在急性缺血性卒中患者使用替罗非班的有效性和安全性。
后续将进展性卒中进行 TOAST 亚组分类发现：与大动脉粥样硬化型进展性卒中患者相比，在小血管闭塞型的进展性卒中患者使用替罗非班更能够有效改善患者的神经功能缺损[10]（图 3.）。
图 3：替罗非班输注期间的 NIHSS 评分变化
图源：参考文献 10
图 3. 方差分析显示组与时间点之间有显著的交互作用 (P = 0.012)。多重比较分析显示，小血管闭塞患者在维持 24 小时、维持 48 小时和输注结束时 NIHSS 显著降低，而对于大血管闭塞患者，差异无统计学意义。
2011 年发表在《Stroke》杂志上发表的 SaTIS 试验结果，进一步证实了在不适合溶栓的急性缺血卒中患者中应用替罗非班是安全的，而且能够有效降低患者在 5 个月的死亡率[11]。
回顾病例
该患者后经大动脉高分辨磁共振发现右侧大脑中动脉钙化斑块形成，且性质为不稳定斑块。结合患者 DWI 序列呈现的梗死部位及大小，患者 TOAST 分型仍为小动脉闭塞型。
推测这可能由于大脑中动脉斑块累及到穿支动脉的开口，进而造成相应供血区缺血梗死。国外也有学者认为大脑中动脉管壁斑块容易阻塞豆纹动脉开口，从而导致深部脑组织梗死灶[12]。
因此使用替罗非班的能够有效改善本病例患者的神经功能缺损症状。
替罗非班与其他药物联用
01. 静脉溶栓联合替罗非班
2016 年《Stroke》杂志继续发表了静脉溶栓与替罗非班联合治疗急性缺血卒中的研究结果：相比单纯 rt-PA 溶栓治疗而言，在脑梗死急性期联合替罗非班和 rt-PA 治疗不仅不会增加颅内出血的发生率，而且能显著降低病情改善后再次恶化的发生率[13]。
我国吉训明教授对应用替罗非班开始新的探索：对 rt-PA 静脉溶栓后 24 小时内出现早期神经系统功能恶化患者，予以替罗非班按 1 mL/min 的速度团注 5～10 mL，后按 0.25～0.5 mg/h 的速度静脉维持，最大维持时间为 24 小时。
研究结果显示：早期低剂量替罗非班的使用不会增加症状性颅内出血、脑出血和死亡率的风险，并且能改善早期神经系统功能恶化患者 3 个月时的神经功能结果[4] ，提示替罗非班有效（图 4.）。
图 4：90 天时 mRS 量表评分分布显示：替罗非班组功能预后极好（mRS ≤ 1）和预后良好（mRS ≤ 2）患者比例较非替罗非班组高。
图源：参考文献 4
此外，在尿激酶静脉溶栓中联用替罗非班也观察到类似的效果。尿激酶介导静脉溶栓后早期给予替罗非班可减少分支动脉粥样硬化患者早期神经功能恶化，并改善进展性卒中患者的长期预后[14]。
02. 抗板药物联合替罗非班
急性缺血性卒中患者不论采用 rt-PA 还是尿激酶溶栓治疗均有一定的时间窗限制，单药或双药抗血小板治疗成为超时间窗急性缺血性卒中患者的常规治疗。由于这部分患者没有及时接受溶栓治疗，更容易发生进展性卒中。
两项相关研究发现：在常规抗血小板药物治疗的基础上联用替罗非班均能有效改善进展性卒中患者的临床预后，且不增加患者颅内出血的风险[15，16]。
03. 血管内治疗联合替罗非班
合并大血管闭塞的急性缺血性卒中患者能够通过血管内治疗充分实现血管再通，但是部分患者在术中血管再通后可能会由于原位血栓形成导致再闭塞。
对于这部分患者再次使用机械取栓时联合动脉内使用低剂量替罗非班（0.5～1.0 mg，1 mL/min）可使 85.7%（30/35）患者最终达到脑梗死溶栓分级 2 b 级以上的血管再通，并且术后未出现症状性颅内出血[17]。
此外，小样本研究显示替罗非班作为机械取栓失败的补救措施是有效的[18]。现有研究结果尚支持对于血管再通失败或再闭塞患者使用适宜剂量的替罗非班，并且能有效改善这部分患者的神经功能预后，减少缺血性卒中的症状进展。
总 结
缺血性卒中患者的症状在发病时往往相对较轻，但在病程中呈渐进加重。因此对「进展性」理解应是在患者接受了标准的治疗后仍出现症状的加重更为合理，这也是进展性卒中定义统一的难点，即进展性卒中时间窗以及病情进展严重程度难以界定。
在治疗方面，2019 年我国发表的《替罗非班在动脉粥样硬化性脑血管疾病中的临床应用专家共识》已指出：
对于小动脉闭塞型的进展性卒中患者，使用替罗非班 0.4 μg/（kg·min）静脉输注 30 min，然后连续静脉输注 0.1 μg/（kg·min）维持至少 24 h 是合理的（Ⅱ b 级推荐，B 级证据）。
对于急性缺血性卒中血管成形或取栓后内皮损伤反复闭塞的患者，可以考虑使用替罗非班作为血管内治疗的辅助治疗。
目前推荐的剂量方案为：联合导管内动脉给药给予负荷剂量 0.4 μg/（kg·min）持续 30 min（总剂量不超过 1 mg），随后静脉泵入 0.1 μg/（kg·min）维持 24～48 h，并结合 CT 复查结果调整用药（Ⅱ a 级推荐，B 级证据）。
因此对于进展性卒中患者，筛选合适的病人使用替罗非班可有效缓解患者症状的加重，改善患者的预后。
但是由于目前尚无随机对照临床试验进一步支持这一推荐意见，将来仍需更高质量的多中心随机对照研究进一步评价替罗非班治疗进展性卒中的安全性和有效性。