急性肺栓塞的诊疗策略
急性肺栓塞（APE）是世界范围内导致患者猝死的主要原因之一，已经受到越来越多的医务工作者的重视。但是目前APE缺乏统一的系统的诊疗规范，使得APE的诊断率不高。西安交通大学第一附属医院田红燕、孟燕和西安交通大学第二附属医院潘龙飞对APE的诊断和治疗策略做一系统归纳和总结，旨在提高APE的诊断率和治疗规范率，希望为广大读者和医务工作者提供诊断和治疗APE的具体思路。
1 APE诊断策略
APE诊断流程建议详见图1~2。
2 APE治疗策略
APE治疗策略详见图3。大多数APE患者可能没有血流动力学障碍，因此排除严重肾功能障碍后，根据体质量给药的低分子肝素或磺达肝癸钠可以作为首选治疗药物。无休克或低血压的患者在确诊APE后需要根据肺栓塞严重指数（PESI）分级或简化的肺栓塞严重指数（sPESI）评分、影像学检查和心肌损伤标志物检测进一步进行早期死亡风险分层，具体评估方法见表2。
2.1 稳定血流动力学治疗和呼吸支持治疗 稳定血流动力学治疗对早期死亡风险为高危的APE患者至关重要。去甲肾上腺素可通过直接正性肌力作用改善患者的右心室功能，同时可通过刺激外周血管α受体和提高体循环压力来改善患者的冠状动脉血流，但其仅适用于伴有低血压的APE患者。不过，将心排血量过分提高可能会导致通气-灌注失调。肾上腺素可能更适合伴有休克的APE患者。血管扩张剂可降低肺动脉压和肺血管阻力，但这些药物在全身给药后并不会特异性作用于肺血管系统。
低氧血症和低碳酸血症在APE患者中较为常见，且多数情况下病情较轻，但当患者合并卵圆孔未闭时，其低氧血症症状会加重，尤其当右心房压超过左心房压时。而机械通气引起的胸腔内正压可以减少APE患者的静脉回流，加重右心衰竭，因此应使用低潮气量（约6 ml/kg）进行机械通气治疗以保持吸气末压力<30 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）。
2.2 抗凝治疗 APE患者抗凝治疗的目的是预防早期死亡和复发性症状性或致命性VTE，抗凝治疗的标准时间为至少3个月。抗凝治疗前5~10 d建议给予肠外抗凝剂（包括普通肝素、低分子肝素或磺达肝癸钠）。后期如选择维生素K拮抗剂（VKA）作为后续抗凝剂，则VKA需要与肠外抗凝剂重叠使用；如选择直接口服抗凝药物达比加群或依度沙班，则需要桥接肠外抗凝剂使用。如果选择利伐沙班或阿哌沙班进行抗凝治疗，则直接口服治疗或使用肠外抗凝剂1~2 d后开始口服治疗。如果直接使用利伐沙班或阿哌沙班进行抗凝治疗，则需要在利伐沙班初始使用的前3周/阿哌沙班初始使用的前7 d给予负荷剂量。在某些情况下，抗凝治疗超过3个月或者无限期抗凝，可能是为了预防血栓复发，这时需要权衡复发与出血的风险。
2.2.1 肠外抗凝治疗 临床可能性评估为高度或中度可能的APE患者在等待确诊性检查结果的同时，应启动肠外抗凝治疗，可使用静脉注射普通肝素、皮下注射低分子肝素或皮下注射磺达肝癸钠。更建议选择低分子肝素或磺达肝癸钠。但普通肝素更适用于打算早期再灌注治疗的患者，或者严重肾功能受损（肌酐清除率<30 ml/min）或严重肥胖的患者。采用普通肝素进行治疗时需要监测活化部分凝血活酶时间（APTT）和血小板计数（见表3）。低分子肝素用量建议见表4。
采用低分子肝素进行治疗时不需要常规监测凝血情况，但应考虑在妊娠期间定期监测抗Xa因子活性（抗Xa水平）。抗Xa因子活性的峰值应在最后1次注射低分子肝素4 h后测量，而低谷值应在下1次注射低分子肝素前4 h测量。
磺达肝癸钠每日皮下注射1次，按患者体质量调整剂量，无需监测凝血情况；严重肾功能不全（肌酐清除率<30 ml/min）的患者禁用磺达肝癸钠；对于中度肾功能不全（肌酐清除率为30~50 ml/min）的患者，磺达肝癸钠的剂量应减少50%。
2.2.2VKA 对于APE患者，口服抗凝剂治疗最好与肠外抗凝治疗同时开始。50多年来，VKA一直是口服抗凝治疗的“金标准”，其中华法林、阿西诺香醇、菲普罗克素、菲尼酮和氟尼酮仍是APE患者的主要口服抗凝药。对于APE患者，VKA与普通肝素、低分子肝素或磺达肝癸钠至少重叠使用5 d，直到国际标准化比值（INR）连续2 d检测值为2.0~3.0，则可单独使用华法林。华法林可在年轻（如<60岁）或其他健康门诊患者中以10 mg剂量起始，在高龄和住院患者中以5 mg剂量起始，每日剂量根据未来5~7 d的INR进行调整，目标水平为IN处于2.0~3.0。
2.2.3 直接口服抗凝剂（DOAC） DOAC具体用法及代谢特点见表5。
2.3 溶栓治疗 APE患者溶栓治疗的血流动力学获益仅限于最初几天，治疗1周后，获益不大。
建议对于合并低血压（即收缩压<90 mm Hg，持续15 min以上）且无溶栓治疗禁忌证的APE患者，采用溶栓治疗。APE患者低血压越严重、持续时间越长，其休克与心肌损害的相关特征越明显，则系统溶栓治疗的指征越明显；反之，如果APE患者低血压是短暂的或不明显的，没有休克或心肌损害的特征，但有出血的危险因素，则其更倾向于选择初始抗凝治疗而不是系统溶栓治疗。如果APE患者不进行系统溶栓治疗，而其低血压持续存在或变得更明显，或休克、心肌损伤的临床特征进展或恶化，则可以启动系统溶栓治疗。
APE患者溶栓治疗方案见表6，溶栓治疗禁忌证见表7。对于APE患者，推荐采用2 h溶栓治疗方案，而不建议第一代溶栓药所使用的12~24 h方案。
对于危及生命的早期死亡风险为高危的APE患者而言，大多数溶栓治疗禁忌证均是相对的；而对于没有血流动力学障碍的患者，溶栓治疗的临床获益一直存在争议。
2.4 外科血栓切除术 血栓切除术历史悠久，技术成熟，可用于早期死亡风险为高危的APE患者或部分早期死亡风险为中高危的APE患者，特别是有溶栓治疗禁忌证或溶栓治疗失败的患者。
2.5 介入治疗 介入治疗是通过导管介导的治疗方式，在肺动脉进行血栓清除治疗，其目的是清除主肺动脉的血栓，以恢复APE患者右心室功能，改善患者胸痛、气短等症状和生存率。介入治疗适用于同时具备下述情况的伴有低血压的APE患者：（1）出血风险高；（2）系统溶栓治疗失败；（3）在系统溶栓治疗起效前（如在数小时内）发生可能导致死亡的休克。APE的介入治疗包括在出血风险不高的情况下给予导管介导的溶栓治疗，或在出血风险高的情况下给予不溶栓的导管介入治疗。对于有绝对溶栓治疗禁忌证的APE患者来说，介入治疗的方式包括：（1）猪尾导管或球囊导管碎栓术；（2）应用流体力学装置进行的血栓消融术；（3）血栓抽吸术；（4）血栓旋切术。而对于无绝对溶栓治疗禁忌证的APE患者，导管介导的溶栓治疗或机械联合药物溶栓治疗可作为选择之一。系统溶栓治疗最重要的限制是增加了出血的风险，包括颅内出血。由于导管介导的介入治疗使用较低剂量的溶栓药物（溶栓药物用量约为系统溶栓药物用量的1/3），所以偏远部位（如颅内、胃肠道）出血风险较低。然而，介入治疗比系统溶栓治疗APE患者更有效的原因可能有两个：（1）局部溶栓药物的浓度较高，将药物直接注入肺动脉；（2）血栓捣碎后局部导管注入的药物增加，渗透率增加，由此增强内源性或药物溶栓的力度。
2.6 腔静脉滤器植入术 腔静脉滤器植入术适用于有绝对抗凝治疗禁忌证的APE患者和尽管充分抗凝治疗但仍有客观证据证实PE复发的患者。置入非永久性滤器时，建议在抗凝治疗的情况下尽早取出滤器。而对于可以标准抗凝治疗的患者，并不建议常规使用腔静脉滤器。
3 特殊类型APE
3.1 妊娠相关APEAPE是与妊娠相关的孕产妇死亡的主要原因，且孕产妇产后患APE的风险较高，尤其是剖宫产后。虽然妊娠期疑似APE的孕妇有可能在行影像学检查确诊的过程中使胎儿暴露于电离辐射，但是这种担忧有可能会遗漏高危APE患者。同时，如果妊娠期间因无法确诊而被误诊为APE也增加了孕妇和胎儿因抗凝治疗带来的出血风险以及对生产过程的影响。因此，提高诊断的确定性很重要。
通过D-二聚体是否升高来评估孕妇是否患有APE的作用有限，因为D-二聚体可能在整个妊娠期均是增高的。因此相关的前瞻性研究正在获得更多的关于D-二聚体阈值的证据，后期有可能通过不同的D-二聚体检测方法来提高D-二聚体对疑似APE孕妇的诊断准确性，同时结合下肢静脉加压超声检查，一旦发现超声检查结果为阳性（即通过下肢静脉超声明确存在下肢深静脉血栓），即可开始启动抗凝治疗。妊娠期确诊APE可优先选择肺灌注显像，以减少电离辐射对胎儿的影响。
围生期APE的治疗以肝素或普通肝素抗凝治疗为主，因为肝素不会通过胎盘屏障，在乳汁中分泌量也很少。体质量较大或肾功异常的产妇在使用低分子肝素时可以根据抗Xa活性来调整剂量。低分子肝素要在实施硬膜外镇痛前至少停用12 d，拔除硬膜外导管12~24 d后才可恢复使用。分娩后可以口服VKA进行抗凝治疗，至少6周，总体治疗时间为3个月。除非情况危急，围生期尽量避免进行溶栓治疗。
3.2 肿瘤相关APED-二聚体阴性仍然具有较高的排除APE的价值，若有条件进行根据年龄调整的D-二聚体检测，又能进一步提高APE诊断的正确率。由于目前CTA检查的广泛使用，会在癌症患者中发现越来越多的无症状性PE，考虑到癌症患者PE的高风险性，建议这部分患者也接受专科医生的评估，以给予合适的抗凝治疗。
癌症患者合并APE时，应首选低分子肝素抗凝治疗，并至少持续3~6个月，并定期评估出血风险-抗凝治疗获益比。
4 小结
综上所述，APE，尤其是早期死亡风险为高危和中高危的患者，病情凶险、死亡率高，因此要求医务工作者尽快做出及时、正确的诊断，并给予合适的治疗，以降低病死率。临床医务工作者可以根据本文提及的诊断流程和治疗策略快速地对APE做出及时、正确的判断，同时参考本文中APE的可能病因进行进一步追查。另外，值得注意的是，在求因的过程中，应确保患者接受足疗程的抗凝治疗，并且对于具备溶栓治疗指征的早期死亡风险为高危的APE患者应积极采取合理的溶栓治疗。
专家介绍
田红艳
田红燕，女，主任医师，教授，博士生导师，西安交通大学第一附属医院周围血管科主任，学科带头人。致力于研究周围血管、肺血管及代谢性高血压的发病机制和治疗。曾在德国莱比锡大学Park医院进修周围血管疾病诊疗技术。任中华医学会心血管病分会肺血管病学组副组长；中国医师协会腔内血管专业委员会血管炎性疾病专业委员会主任委员；中华医学会医学工程分会血管外科与组织工程委员会青年委员；中国医师协会腔内血管专业委员会静脉血栓栓塞症专家委员会副主任委员；中国医师协会血管外科医师分会第一届委员会委员；中国医疗保健国际交流促进会血管疾病高血压分会副主任委员；中国国际医疗保健促进会血管外科分会血栓与抗凝学组常委；中国医师协会心脏重症专业委员会委员，国家自然基金评审专家。《血栓与止血杂志》常务编委，《心血管微创医学杂志》周围血管分册副主编，《实用心脑肺血管病杂志》编委。
原文见：
田红燕，孟燕，潘龙飞．急性肺栓塞的诊疗策略［J］．实用心脑肺血管病杂志，2020，28（10）：1-8.
编辑：崔丽红