专家论坛｜免疫治疗在肝细胞癌中的应用价值
关于恶性肿瘤流行情况最新数据[1-2]显示，我国原发性肝癌新发病例和死亡病例占全球50%~55%，依然处于全球肝癌“高危地区”的首位。肝癌通常起病隐匿，早期诊断较困难，大多数患者同时合并基础肝病，肿瘤进展迅速，治疗棘手，患者预后不佳。
2020年版中国临床肿瘤学会原发性肝癌诊疗指南[3]推荐，对于肝功能较好(Child-Pugh评分≤7分)的患者，一线治疗推荐索拉非尼、仑伐替尼、奥沙利铂为主的系统化疗，多纳非尼、阿替利珠单抗联合贝伐单抗；二线治疗推荐瑞戈非尼、程序性死亡受体1(PD-1)单抗(包括纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和卡瑞利珠单抗)、阿帕替尼。本文就免疫治疗在肝细胞癌(HCC)中的应用价值作一阐述。
1免疫治疗单药用于晚期HCC初见成效
CheckMate040研究[4]结果显示，纳武利尤单抗二线治疗HCC的总生存期(OS)为15个月；KEYNOTE-240研究[5]结果显示，帕博利珠单抗二线治疗HCC的客观缓解率(ORR)为17%，OS为12.9个月；卡瑞利珠单抗二线治疗HCC的ORR为14.7%，OS为13.8个月[6]。总体来看，PD-1单抗单药治疗HCC的ORR较稳定，能够延长OS，提示免疫治疗有效。目前PD-1单抗单药治疗已作为晚期HCC标准二线治疗。
CheckMate459研究[7]显示，纳武利尤单抗对比索拉非尼一线治疗为阴性结果。单药治疗失败的原因可能包括样本量估计不足、PD-1单抗单药疗效预估过高、统计学上忽略了免疫治疗的“拖尾效应”、对治疗有效人群的筛选缺少有效指标等。PD-1单抗单药用于晚期HCC一线治疗显得“势单力薄”，尤其对于肿瘤负荷大、进展迅速、生物学行为差、需要转化或缩瘤、需要降低瘤负荷的患者，可能需要ORR更高的方案。
2免疫治疗与其他治疗联合用于晚期HCC协同增效
提高免疫治疗效果主要有两种方法，一是筛选有效人群，二是联合治疗。目前筛选有效人群仍在探索中。免疫联合治疗的方向主要包括：免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物、免疫检查点抑制剂联合化疗、双免疫检查点抑制剂联合、免疫检查点抑制剂联合局部治疗等。
免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物治疗协同增效在HCC治疗中效果较为显著。一项仑伐替尼联合帕博利珠单抗一线治疗HCC的Ⅰb期研究[8]结果显示，ORR为40%，OS为20.4个月，ORR的提高为HCC患者带来了转化治疗的机会，目前正在开展Ⅲ期临床研究。Finn等[9]比较了阿特珠单抗联合贝伐珠单抗与索拉非尼一线治疗HCC疗效，研究入组了更多预后不佳人群，如BCLC C期达到80%，亚洲人群比例高，结果显示阿特珠单抗联合贝伐珠单抗获得了更好的疗效和生存获益，索拉非尼组OS为13.2个月，而免疫治疗组OS为19.2个月，无进展生存期延长2.5个月，疾病进展风险降低41%，ORR达30%，中国亚组OS达到24个月。这项治疗方案已被美国国立综合癌症网络、欧洲肿瘤学会、中国临床肿瘤学会指南纳入，作为目前晚期HCC标准一线治疗。Xu等[10]应用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗HCC，ORR达34.3%，目前也正在开展Ⅲ期临床研究。其他联合治疗的研究包括德瓦芦单抗联合雷莫芦单抗、阿维鲁单抗联合阿昔替尼、卡博替尼联合阿特珠单抗对比索拉非尼、信迪利单抗联合IBI305、Penpulimab联合安罗替尼等。免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物治疗HCC有效率为30%~50%，相较于单用靶向或单用免疫均有明显提高，可达到协同增效的结果。
免疫检查点抑制剂联合化疗具有中国特色。FOLFOX4方案联合PD-1治疗HCC，ORR为26%，但样本量小，需进一步研究。
双免疫检查点抑制剂联合方案相关研究[4]显示，抗CTLA4抗体和PD-1单抗治疗HCC，ORR约为30%，OS达到22.8个月。
局部治疗包括消融治疗、动脉化疗栓塞、内外放疗和肝动脉灌注化疗，广泛应用于HCC。免疫检查点抑制剂与局部治疗联合应用可以进一步增强抗肿瘤免疫而不产生重叠毒性。目前有多项临床研究正在开展，如EMERALD-1，一项对局灶性HCC患者采用经肝动脉化疗栓塞术(TACE)同时行Durvalumab单药治疗或Durvalumab联合贝伐珠单抗治疗的多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验，期待相关数据的公布。本中心也正在开展HCC合并门静脉癌栓给予免疫检查点抑制剂联合靶向及立体定向体部放疗的研究。
3免疫治疗在HCC转化治疗中占重要地位
随着HCC根治性手术切除技术的进步，可切除性HCC的整体5年生存率已提高到50%以上，早期HCC甚至可提高到约70%。然而，我国可通过手术切除HCC的患者仅占所有HCC的20%~30%，多数患者在初诊时已发展为中、晚期，瘤体大，或侵犯周围血管，甚至发生远处转移，错过手术机会。
靶向和免疫治疗联合方案已在HCC治疗各个阶段全面展现巨大潜力，部分中、晚期患者经过靶向联合免疫治疗，以及与TACE、放疗等联合治疗，可获得肿瘤的缩小或降期，使得原本不可切除的HCC转化为可被手术切除。HCC的转化治疗为长期“无瘤生存”带来无限可能。强效缩瘤是转化治疗的基础。2020年，复旦大学附属中山医院肝癌治疗团队[11]公布了一项仑伐替尼联合免疫治疗的真实世界研究结果，60例不可手术或晚期HCC患者在接受仑伐替尼联合免疫治疗后，11例(18.3%)患者转化为可手术，9例患者接受了肝切除术。该研究为HCC转化治疗起到了先锋典范的作用。
合理的转化治疗应具备以下条件：一是有效的肿瘤治疗效果，快速且持续的缩瘤是追求的目标。当前肝癌10%~20%的转化率是可接受的，未来有可能进一步提高转化率。第二，转化治疗不能影响肝功能。我国大多数HCC患者合并有肝炎、肝硬化等，肝实质已受损，若转化治疗能有效缩瘤，但是严重影响肝功能，则无法开展后续的手术治疗。临床实践中，应积极予以抗病毒治疗和保肝治疗，当出现肝功能受累时，应及时调整用药。第三，转化治疗的目标是实现手术的可切除，因此，应保证手术治疗的顺利开展，诸如介入、放疗、化疗等可能导致周围组织黏连，增加手术治疗难度；或部分药物增加出血风险，导致脆弱的肝组织易撕裂、术中出血量增加等，均需要尽量避免。优质的转化治疗方案应充分考虑上述几个方面，才能真正实现肿瘤的转化治疗。
4HCC一线免疫联合治疗后的二线治疗选择
如果免疫联合治疗作为HCC标准一线治疗，二线治疗将如何选择？传统一线治疗是索拉非尼和仑伐替尼，二线治疗是雷莫芦单抗、瑞戈非尼和卡博替尼。若一线治疗是贝伐珠单抗+阿特珠单抗或仑伐替尼+帕博利珠单抗或其他免疫联合治疗，二线治疗是继续免疫治疗还是换用其他治疗方案？二线及后线治疗对HCC患者生存影响较大，如仑伐替尼研究[12]中接受后线治疗的患者与不接受后线治疗的患者相比，生存时间延长2倍。CheckMate459研究[7]也表明，后线治疗使患者生存时间明显延长。酪氨酸激酶抑制剂时代大约只有30%患者接受后线治疗，但免疫治疗应用后，超过50%患者接受后线治疗，后线治疗的比例越来越高，生存期也越来越长。所以后线治疗的药物选择以及获益程度亦值得更多探索。
5HCC免疫辅助治疗
HCC根治术后复发率高达50%~70%，现有的辅助治疗方案疗效有限。免疫治疗有可能改善HCC患者术后生存。一项Ⅲ期随机安慰剂对照临床试验[13]，计划在全球20个国家招募530例接受过根治性切除或消融治疗后仍有较高复发风险的早期HCC患者，按照1∶1比例随机分配接受纳武利尤单抗或安慰剂辅助治疗，以评估免疫治疗在根治性切除或消融术后的疗效，该试验结果令人期待，希望为HCC辅助治疗提供新的选择。复旦大学附属中山医院樊嘉院士牵头的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼辅助治疗中晚期HCC肝切除术后患者的单中心、非随机、开放、单臂探索性临床研究，以及中国医学科学院肿瘤医院赵宏教授牵头的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗HCC根治术后高危复发患者的多中心、开放标签、随机对照临床研究，期待这两项研究能够获得阳性结果，为HCC术后复发提供有效的防治手段。
6免疫治疗评价、预测体系的探索及安全性问题
免疫治疗效果如何评价，RECIST与mRECIST标准是否有差别？Finn等[9]研究认为二者评价结果一致，但Avelumab联合阿昔替尼研究[14]显示RECIST标准评价有效率只有13.6%，而mRECIST标准评价有效率为31.8%。HCC免疫治疗研究中，RECIST标准和mRECIST标准的差异仍需进一步探索。与此同时，免疫治疗评价方法也在不断改进完善，根据iRECIST标准提出的iUPD值得在临床推广，避免过早地将“延迟效应”或“假性进展”误判为“无效”，准确判断真正能够从免疫治疗中获益的患者。
免疫治疗的优势人群或预测体系一直在探索中。从人群方面讲，亚洲人群获益更多，HBV和HCV感染者更能从免疫治疗中获益[9]；另有研究[15]显示HCV患者获益更多，尤其是AFP＜400 ng/ml的患者。然而CheckMate040研究[4]认为HBV、HCV和非病毒性HCC的免疫治疗获益没有差别。因此未来需要更多的分析。
PD-L1表达能否作为预测疗效指标观点不一，El-Khoueiry等[4]研究认为PD-L1表达与疗效无关；CheckMate459研究[7]将接受免疫治疗和索拉非尼治疗的患者按PD-L1≥1和PD-L1＜1分组，结果显示PD-L1≥1接受索拉非尼治疗的患者生存最差，仅8.6个月，PD-L1≥1免疫治疗或PD-L1＜1免疫治疗或PD-L1＜1索拉非尼治疗，生存期相似，均为16个月左右，提示PD-L1表达可能是HCC预后不良因子，而非疗效预测因子。循环肿瘤细胞的PD-L1表达、肿瘤突变负荷、乳酸脱氢酶、AFP等在疗效预测中的作用也需要进一步验证。HCC细胞与免疫细胞共同构建了促癌微环境的形成，单个靶标或难以预测免疫治疗疗效。
HCC免疫治疗的安全性问题需关注以下方面：(1)是否会激发病毒爆发？(2)是否会出现免疫性肝炎导致肝衰竭？(3)肝移植患者是否可以使用免疫治疗？HCC免疫治疗过程中需积极处理肝炎病毒，全程抗病毒治疗。对免疫性肝炎的防治应严格按照相关指南，做到预防、监测、评估、检查、治疗五大方面，力争将免疫相关不良反应降至最低。免疫治疗具有诱发肝移植患者免疫排斥反应的潜在风险，因此免疫治疗在肝移植HCC患者中的安全性问题需要考量。
免疫治疗为HCC患者特别是我国HCC患者带来了新的希望。免疫联合治疗有效率的提高，促进了HCC转化治疗的机会和发展，希冀在多学科协作、多模式结合的努力下进一步改善患者的整体预后。未来HCC免疫治疗需明确免疫微环境复杂的细胞成分，鉴定新亚群和治疗靶点，明确微环境细胞的空间分布和时间发展的异质性及其对治疗敏感性的影响。
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本文编辑：葛俊
公众号编辑：邢翔宇