Organic Letters：金属钙介导的还原C(sp3)-O裂解实现新戊酸炔丙酯和新戊酸烯丙酯的甲硅烷基化
近年来，苄基酯、苄基醚及其类似物等C(sp3)-O亲电试剂因其易合成、易处理等优点成为了有机卤化物的常用替代物之一，在诸如芳基化、烷基化和硼化等领域取得了一系列进展。与此同时，有机硅化合物是合成天然产物、药物和功能性材料十分重要的中间体之一，化学家长期致力于探索有机硅化合物的新合成方法。然而，迄今为止在利用C(sp3)-O亲电试剂合成有机硅化合物上的进展却不多见。2014年，Martin等人报道了利用Ni/Cu催化剂和甲硅烷基硼烷试剂，苄基新戊酸酯或芳基新戊酸酯的甲硅烷基化反应（Scheme 1a）。随后，Rasappan等人于2021年报道了Ni催化通过C(sp3)-OMe裂解以构建一系列苄基硅烷和烯丙基硅烷的反应（Scheme 1b）。尽管使用亲核硅试剂对醇及其衍生物的甲硅烷基化已多有报道，但使用更常见的亲电甲硅烷基化试剂通过C(sp3)-O键裂解来实现更简单且实用的甲硅烷基化反应仍然具有挑战性。
炔丙基硅烷是有机合成中的重要中间体，化学家在过去的几十年中对其应用和合成策略进行了大量研究。通常情况下，炔丙基硅烷可以通过转化炔丙基硅烷衍生物，或在严苛的反应条件下使用易燃叔丁基锂或有毒氰化亚铜通过多步骤合成。近期，合成炔丙基硅烷的新方法有Chen等人报道的利用亚乙烯基环丙烷为原料的合成方法、Zhu和Zhou等人报道的使用Rh催化剂以炔基磺酰腙为原料的合成方法（Scheme 1c）。这些最新的报道也表明了使用简单易得的原料来合成炔丙基硅烷是一个极具吸引力的课题。
日本长冈技术科学大学Hirofumi Maekawa教授课题组长期致力于使用廉价金属试剂合成具有高附加值有机硅化合物的研究。近期，该课题组基于前期工作，开发了金属钙介导的通过C(sp3)-O键裂解以易得的新戊酸酯为原料，合成3-苯基炔丙基硅烷和3-苯基烯丙基硅烷的新方法（Scheme 1d）。该项成果以“Regioselective Silylations of Propargyl and Allyl Pivalates through Ca-Promoted Reductive C(sp3)–O Bond Cleavage”为题发表在Organic Letters上（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c02532），张田原博士为第一作者，Maekawa教授为通讯作者。
尽管钙在地壳中含量丰富、在空气中短期稳定、廉价、市售且对环境友好，但其在有机反应中的应用却为数不多，目前仅局限于少量钙催化的有机反应、重格氏试剂的合成以及在液氨中的Birch型还原反应。迄今为止，尚未有使用金属钙为有机反应促进剂的研究，这很可能是缺乏有效的使钙颗粒表面活化的方法所致。近年来，化学家对使用Mg、Zn、Na及Sm等金属作为还原剂的还原偶联反应已多有报道，而作为第一例使用金属钙的还原偶联反应，作者着重研究了钙颗粒在还原偶联反应中的效果，阐明了钙作为碱金属和稀土金属替代物上具有极其重要的价值。
Scheme 1. Silylations through C-O Bond Cleavage and the Syntheses of Propargylsilanes and Allylsilanes: Background
（来源：Organic Letters）
首先，作者以新戊酸炔丙酯（1a）为原料对溶剂效果、温度、反应时间、试剂当量、添加剂效果等进行了系统筛选，并得到了该反应的最佳反应条件：在无催化剂、无添加剂和室温条件下，以N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）为溶剂，在钙颗粒（9 mesh，粒径：2 mm）和三甲基氯硅烷存在下，可以以69%的产率得到产物3-苯基炔丙基硅烷（2a）。此外，该反应的原料不局限于新戊酸炔丙酯，使用乙酸炔丙酯等其他酯也拥有与新戊酸炔丙酯（1a）同等效果。
随后，作者对反应进行了底物适用性研究。结果如Scheme 2所示，当原料新戊酸炔丙酯（1）的苯环上含有卤素时，反应以65%产率得到含氟产物（2b）；以38%产率得到含氯产物（2c）和28%产率的脱氯产物（2a）；以微量产率得到含溴产物（2d）和64%产率得到脱溴产物（2a）。此外，苯环上的其他常见取代基如供电子甲基、甲氧基、苯基，其他芳香性底物以及R1位有不同结构烷基的底物皆可以顺利反应，以中等至良好产率得到相应的炔丙基硅烷（2）。值得一提的是，当氯位于R1位的烷基上时，可以以73%产率生成相应含氯产物（2q）。
Scheme 2. Reductive Silylations of Pivalates 1: Scopea
aReaction conditions: 1 (1 mmol), calcium (3 equiv.), and Me3SiCl (8 equiv.) in NMP (0.125 M, 8 mL) under N2. Isolated yield after flash column chromatography. b2a was isolated in 28% yield as a byproduct. c2a was isolated in 64% yield as a by-product.
（来源：Organic Letters）
为了进一步探索反应适用性，作者对不同类型的新戊酸酯进行了进一步研究（Scheme 3）。结果表明，在相同的反应条件下，原苄基碳位上无芳环的新戊酸酯（3）不发生反应；原苄基碳位上无炔基或烯基的新戊酸酯（4）可以以25%的产率生成trimethyl(1-phenylethyl)silane（5），并回收60%的原料。值得注意的是，以新戊酸烯丙酯（6）为原料进行甲硅烷基化时，可以以 58% 的产率得到烯丙基硅烷（E-7a）。而新戊酸烯丙酯（8a）的产物与（6）的产物相同，表明了从（8a）生成（7a）的过程中发生了重排。此外，新戊酸酯（9）也可以以68%的收率生成烯丙基硅烷（10）。作者随后利用循环伏安法测量了这几种原料的还原电位以了解所得结果差异的原因。对于原料新戊酸酯（3），在0到−3.50 V（vs. Ag/AgCl）范围内没有观测到显著还原峰；而新戊酸酯（4）、（6）、（8a）和（9）的还原峰则分别为：−2.93 V、−2.52 V、−2.53 V、−2.41 V。因此，可以推测新戊酸酯（3）由于其还原电位超出了钙的还原能力而无法被还原，并且在溶剂NMP中钙的还原偶联反应的适用范围应当略正于−2.93 V。
Scheme 3. Reductive Silylations of Various Pivalates
（来源：Organic Letters）
接下来，在重新筛选后的反应条件下，利用新戊酸烯丙酯（8），作者又对此合成方法反应适用性进行了探索（Scheme 4）。结果表明，新戊酸烯丙酯（8）的反应与新戊酸炔丙酯（1）的反应性相似，可以以48–86%的产率合成一系列烯丙基硅烷（7）。
Scheme 4. Silylations of Allyl Pivalates 8: Scopea
aReaction conditions: 8 (1 mmol), calcium (3 equiv.), Me3SiCl (5 equiv.) in NMP (0.125 M, 8 mL) under N2 at −5 °C. Isolated yield after flash column chromatography. bThe configuration of the major isomer was determined by NOE analysis.
（来源：Organic Letters）
最后，作者提出了生成（2a）和（7a）的反应机理（Scheme 5）。即在还原条件下新戊酸酯基团（OPiv−）从原料的直接消除生成自由基A和C。中间体A的自由基受苯基稳定性作用处于苄基的位置，并通过从钙中获得的第二个电子转化为阴离子B（分别与芳环和炔基共轭）。相对之下，自由基中间体C以烯丙基形式存在，而从钙获得第二个电子后，倾向于在其更稳定的位置发生反应。最后，中间体B或D与三甲基氯硅烷反应后分别生成产物（2a）或（7a）。
Scheme 5. Plausible mechanism
（来源：Organic Letters）
总结：
日本长冈技术科学大学Maekawa教授课题组开发了一种利用金属钙颗粒通过苄基C-O键裂解，以新戊酸炔丙酯和新戊酸烯丙酯为原料，合成炔丙基硅烷和烯丙基硅烷的实用方法。此反应具有原料易制备、操作简便、无需催化剂和添加剂、反应条件温和等优点。反应首次使用钙颗粒作为还原促进剂（还原剂），结果表明了钙是一种极具吸引力且价格低廉的贵过渡金属和碱金属替代品，在还原偶联反应中具有良好的应用潜力。