下篇：“HER2突变的诊治现状与策略”之专家答疑整理
2019年4月28日，肺腾邀请到了中国医学科学院肿瘤医院内科的杨广建医生为大家带来了一场精彩的线上答疑，为了让大家更好地回听与了解本次答疑内容，肺腾将内容整理如下，希望各位患友能从中得到学习和借鉴。
杨广建医生
嘉宾简介：
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院 内科
临床肿瘤内科学博士
专业方向：
致力于肺癌的临床规范化、个体化多学科综合治疗
主要研究方向为肺癌少见基因突变的临床特征及内科治疗
答疑部分
病友“阿*”提问：
像我们HER2变异的，免疫治疗是应该先用还是把现有几种靶向药试了来，如果上免疫是单用还是应该联用。
答：这个问题目前没有定论。我将问题中的突变理解为HER2 插入突变，前面已经提到过，免疫治疗对HER2插入突变的疗效目前还没有确定，2018年美国ASCO上的回顾性报道提示免疫检查点抑制剂对HER2 20号外显子突变型肺癌疗效不佳，疗效低于经典突变和EGFR 20号外显子突变，但为小样本研究。
如果病情历经化疗、靶向治疗后进展，没有可行的治疗方案时，免疫治疗是可以尝试的。
但是，需要强调的一点是任何药物的应用都有黄金时刻，免疫治疗也不例外。它一定要在病人身体状态允许的情况下应用，至于是单药还是联合其他药物，与患者具体病情和治疗需要有关。单药免疫治疗还是免疫联合治疗会对HER2 20号插入突变肺癌效果好，目前无研究数据支持，值得探讨。
我院目前正在开展免疫单药治疗HER2插入突变肺癌的临床试验，如果试验发现，单药免疫治疗就对HER2 20号外显子插入突变有明显的抑制作用，后续会扩大入组人群，期待尽快看到试验结果。
病友“张立*”提问：
CT提示肺部炎症（无发烧及典型症状），这种情况使用免疫治疗是否会增加出现间质性肺炎的概率？
答：首先患者需要明确肺部炎症的病因，明确是感染导致，还是原有肺部基础疾病导致，或者是相关药物导致。没有发烧及其他肺炎症状，不代表不存在感染。在这种情况下建议进行血常规、C反应蛋白、降钙素原等感染指标检验，判断是否合并细菌、真菌等病原菌的感染，如果明确感染则应尽快抗感染治疗。
如果确定不是感染导致的肺炎，而是其他因素导致的，如间质性肺炎，这种情况下不建议采取免疫治疗。若患者基础肺功能比较差，既往有间质性肺病时，使用免疫治疗会增大出现间质性肺炎的概率。至于后续能否使用，需要看肺部炎症的控制情况和转归决定。
病友“刘在*”提问：
我是肺腺癌四期患者，现在吃波齐替尼10个月了，想知道假如波齐替尼耐药了，后面还会有哪些治疗方案可供选择？
答：目前，波齐替尼尚未上市，亦未开始在中国进行临床试验。该患者已经服用了十个月的波齐替尼，说明前期疗效比较好。
波齐替尼耐药后，需要根据患者具体转移情况分析耐药的原因，如患者肝转移明确进展，患者体力状态好且有穿刺意向，可针对肝部迅速进展的转移灶穿刺进行肿瘤组织二代基因测序，判断除了插入突变是否还有其他通路的改变，如MET基因扩增、HER2基因扩增等。
如果患者不能耐受，可以考虑无创的血液NGS基因检测。
波齐替尼耐药后续建议过渡到正常的化疗或参加相关临床试验。波奇替尼耐药后的治疗没有标准，是“仁者见仁，智者见智”的问题。
希望该患者积极找到耐药原因，在自己体力状态允许的情况下选择后续适合的治疗方案。我们也希望波齐替尼II期临床试验能早日在中国开展，以便去研究波齐替尼的耐药机制，促进新药的研发。
病友“张**”提问：
安罗、阿帕替尼这类抗血管生成药是不是耐药可逆，如果第一次使用时效果很好，以后是不是还可以再尝试？另外，长时间使用抗血管生成药是否会对血管造成严重损伤？
答：目前安罗替尼、阿帕替尼、贝伐珠单抗是常用的3类抗血管生成的药物，前两者为口服药物，贝伐珠单抗为静脉输注。
如果患者在初次使用时就有比较好的效果，后续可以继续应用，因为目前安罗替尼、阿帕替尼都是协助抗肿瘤血管生成药物，而肿瘤的新生血管生成是时刻存在的。
在肿瘤对抗血管生成治疗耐药方面，目前临床还没有相关机制报道，所以患者能耐受安罗替尼、阿帕替尼的副作用，且肿瘤在抗血管生成药物的控制下保持相对平稳，安罗替尼、阿帕替尼后期是考虑可以再使用的。
另外任何药物的使用都有一定的毒性，而抗血管生成药物对血管的损伤也比较重，其常见的副作用，轻则有高血压、手足反应综合征；重则会导致血栓形成（肺栓塞）、出血等。
故要在认识到安罗替尼、阿帕替尼等抗血管生成药物的疗效同时，也要预期到该类药物的治疗风险。任何抗肿瘤治疗都是有风险的，都需要经过医生评估，在与患者和家属交流后使用，患者切忌自己随意搭配。
病友“*丽”提问：
想请教杨博士，服用波齐后多久联合抗血管生成药是逆转耐药的最佳时期，联药的最佳时机是什么时候？是看到影像缩小幅度降低或者是敏感肿瘤标志物未出现明显缩小就可以连用抗血管之类的药吗？家人吃药后肺部明显缩小，但头部有的缩小，有的增加，不知是不是应该联用抗血管药。
答：目前还没有关于波齐替尼耐药机制的研究，临床上HER2 基因20号外显子插入突变肺癌患者在使用波齐替尼耐药后，暂未发现HER2基因的二次耐药基因，在其他的旁路通道也没有检测到其他信号，所以目前对波齐替尼的耐药机制尚不明确。
波齐替尼耐药后，如果患者想继续服用波齐替尼，出于病情控制，考虑联用抗血管生成药，即“A+T”治疗方案，是可以尝试的。
但至于提到的“逆转耐药”，这是目前无定论的。 该患者家属提到的A+T联合并无所谓的最佳时期，因为无法证明波齐替尼耐药后联合抗血管药物一定会有效，该方案只能是一种尝试方法。
波齐替尼可以入脑，但其入脑的能力较弱，患者若颅外控制比较好，肿瘤耐药时容易出现脑转移甚至脑膜转移。
此时，加入抗血管药物可以让肿瘤新生的杂乱无章的血管正常化，同时也可以增强协同抗肿瘤作用。尤其当脑转移合并脑水肿时，输注贝伐单抗可以较明显的缓解脑水肿。所以这位患者在头部控制得不是很好的情况下，要及早进行颅内干预治疗。
病友“崔*”提问：
请问老师能否在六化后单对肺内的主病灶进行放疗，减少肿瘤负荷延迟耐药（目前还是肺内转移，其他远端没有）？
答：该患者有肺内转移，属于Ⅳ期非小细胞肺癌，对于该患者，目前放疗是姑息治疗手段，并不能改善预后生存，这也不是一种全身治疗手段。
在6周期化疗之后，单独对肺内病灶进行放疗，不会起到延缓耐药的作用。因为不清楚该患者是只有一个肺内转移灶还是有多个肺内转移灶，如果该患者肺内有多发转移，此时进行放疗没有意义，甚至还可能会引起放射性肺炎。
常规的处理Ⅳ期非小细胞肺癌，6周期一线化疗后在肿瘤控制得不错的情况下，一般会改为维持化疗，不会采用联合放疗，除非患者现在有严重的阻塞性肺炎或合并有上腔静脉综合征，在这种不得已、需要降低肿瘤负荷的情况下才会使用。
病友“靖*”提问：
HER2可以吃达克替尼吗？有效率怎么样？
答：达克替尼作为第二代EGFR不可逆的抑制剂，对于HER2 基因20号外显子插入突变有效率不高，相关研究表明在26例HER2突变患者中只有3人部分缓解，客观缓解率仅仅为11.5%，PFS仅仅为3个月。从它的疗效上看，治疗HER2基因20号外显子插入肺癌是较低的。
病友“孙立*”提问：
请问HER2用吡咯替尼无进展生存期有多少久？
答：前面讲解中提到，吡洛替尼单药治疗HER2基因 20号外显子突变肺癌患者的临床试验表明其客观有效率为53.3%，中位PFS为6.4个月，但是在真实世界的应用中，这一药物有效时间相较临床试验略短。
病友提问：
想问杨老师，吃波齐替尼期间出现血尿怎么办呢？
答：波齐替尼的副作用较大，在临床实践中观察到的最常见的不良反应有皮疹、口腔粘膜炎、腹泻等皮肤毒性反应。患者出现血尿，不知道是否是在使用波齐替尼的同时还使用了一些其他药物，因为单药使用波齐替尼发生血尿的概率比较小。
针对该患者的情况，建议先暂停波齐替尼治疗，至肾内科行专科检查，包括血常规、尿常规+尿沉渣、尿相差等 ，明确血尿来源于肾小球还是肾小管。如果患者应用过免疫抑制剂等其他的药物导致肾损伤，也会出现血尿。
这个鉴别诊断比较繁杂，也希望该患者在最初发现血尿症状后，及早寻找专科医生进行诊治干预。
病友“jo*”+“偏*”提问：
TDM1是否有效？能否尝试？TDM1用了三个疗程后，有点耐药的话能不能联合安罗替尼来吃？
答：目前TDM1在内陆还没有上市，使用前需考虑到药物的可获得性。TDM1对HER2 20号外显子插入突变肺癌是有效的。
2018年一项II期试验曾公布单药TDM1治疗HER2突变肺癌的有效率为44%左右，中位PFS为5个月，且无论是针对插入突变还是点突变患者都有缓解，且其耐受性较高，一般都是1-2度的轻度不良反应，且其中一例患者PFS能长达11个月。
因此TDM1可以作为HER2 20号外显子插入突变肺癌患者的治疗选择策略。TDM1用了三个疗程耐药后能否联合安罗替尼服用，首先取决于患者体力状况、各项检查指标是否符合应用安罗替尼的指征，如果患者有禁忌症则不能使用；其次在TDM1耐药后加入抗血管生成药物能否对患者病情起到帮助，目前还不明确。建议该患者与医生协商是否需要加安罗替尼。
病友“刘在*”提问：
国家癌症中心有罕见突变数据库吗？如果有，您对20插入突变的患者治疗方案有什么建议？
答：国家癌症中心针对肺癌少见基因突变积累了一定的数据。
目前我院内科相关专家针对EGFR和HER2 20号外显子插入突变患者，在诊疗了上百例来自全国各地的不同的患者情况后也有了一定的治疗经验。
针对HER2基因20号外显子插入突变目前没有标准治疗的，在目前已上市靶向药效果不佳，波齐替尼临床不可获得的情况下，优先推荐传统含铂化疗或者联合抗血管生成治疗。
但是化疗耐药有效时间相对较短，耐药后这部分人该何去何从，目前没有比较研究。
在今年五月份美国的ASCO大会上，我院相关团队会报道关于中国肺癌插入突变真实世界的治疗研究报道。同时也希望国际上更多针对少见基因突变的新药能够在我国进行临床试验。
这里主要给大家简要分析了HER2基因 20号外显子插入突变型非小细胞肺癌的现状、诊疗困境和挑战，希望各位患者平时能够多多关注“Haalthy肺腾助手”这一为广大肺癌患者做努力、做实事的医患交流平台。
也希望更多的HER2 基因20号外显子插入突变肺癌患者能来我院参加上述的两个试验：免疫治疗和吡洛替尼联合抗血管治疗。