【文献快递】大分割立体定向放射外科治疗脑动静脉畸形的长期疗效和并发症

《Journal of Clinical Neuroscience》2020年 11月24日 在线发表香港中文大学The Chinese University of Hong Kong的Aurora K Y Tam, David Y C Chan, Kevin Lim, 等撰写的《大分割立体定向放射外科治疗脑动静脉畸形的长期疗效和并发症。Long term treatment efficacy & complications of hypofractionated stereotactic radiosurgery in brain arteriovenous malformations 》（doi: 10.1016/j.jocn.2020.10.057.）。

目的:评价大分割立体定向放射外科(hfSRS)的长期治疗效果和并发症，并确定预测结果的因素。

方法:回顾性分析2008年至2017年连续接受大分割立体定向放射外科(hfSRS)治疗的34例患者。从临床数据分析和报告系统和我们单位的iPlan (BrainLAB, Munich)系统中提取人口统计学、临床、血管结构特征和放射外科数据。对数据采用SPSS进行分析。

结果:5年闭塞率为39.1%。大多数患者(29例,85.3%)恢复良好，GOS为4-5。26.9%(9例)患者放射外科治疗后至少有一种并发症，包括出血、神经功能障碍、放射性坏死。神经系统并发症致死致残率为17.6% (n = 6例)。改良放射外科动静脉畸形评分(mRBAS)越高，5年闭塞率越低(Rho = -0.486, p = 0.025)。当改良放射外科动静脉畸形评分(mRBAS)超过5.35时，所有的脑动静脉畸形（bAVM）未消失。正如预期的那样，病灶外20Gy的体积越大，并发症越多，GOS越差。有意思的是，照射引流静脉容积同AVM容积(iiDVV)的相关性与hfsrs术后出血风险的增加(Rho = 0.472, p = 0.031)和无事件生存率的降低(Rho = -0.472, p = 0.031)相关。一旦iiDVV超过20%，预期大分割立体定向放射外科(hfSRS)治疗后有较高的再出血率(ROC下AUC为0.889)。

结论:大分割立体定向放射外科(大分割立体定向放射外科(hfSRS)治疗)治疗是不适合单次分割放射外科(SRS）治疗的脑部动静脉畸形（bAVM）的替代方法。mRBAS可预测hfSRS的闭塞率和发病率。照射引流静脉体积指数(iiDVV)与无事件生存和再出血有关，应尽可能减少。

1. 引言

脑动静脉畸形(bAVM)可通过手术切除、立体定向放射外科治疗、栓塞或联合方法治疗。在ARUBA后的时代，应该强调不伤害未破裂的重要性。我们中心之前报道了一种基于Spetzler-Ponce通路的治疗bAVM破裂的治疗途径，长期疗效良好。一般情况下，小的浅表动静脉畸形可以手术切除，而那些位于重要功能区域或血管构造解剖上不利的动静脉畸形则采用单次分割立体定向放射外科治疗。对于大的脑动静脉畸形（bAVM），通常定义为体积大于10 cm³或直径大于2.5-3 cm的脑动静脉畸形（bAVM），对其的管理仍存在争议。对于大的脑动静脉畸形（bAVM），单次放射外科治疗与较低的闭塞率和较高的神经系统并发症发生率相关。因此，大分割立体定向放射外科(hfSRS)通过利用bAVM和正常组织之间的α/β比率的差异来降低组织毒性，同时通过单次分割立体定向放射外科(hfSRS)实现了相当的闭塞率，因此得到了广泛的欢迎。本研究旨在回顾我们hfSRS治疗这些bAVM的经验，并回顾有关hfSRS的当前的文献证据。

2. 方法

2.1.对患者进行了10年的回顾性研究。自2008年到2017年12月,开始实施神经放射外科治疗计划，纳入连续接受hfSRS治疗的患者。从医院管理局临床数据分析（ the Hospital Authority Clinical Data Analysis ）和报告系统(CDARS)和我们单位的iPlan (BrainLAB, Munich)系统中提取人口统计学、临床、血管结构的特征和放射外科数据。共有34例患者被确诊。由于这项研究具有追溯性，机构的伦理审查委员会批准免于知情同意。

2.2.放射治疗方案和技术

由瓦里安Clinac 23iX plus Brainlab Exactrac系统提供照射。射线束类型的选择由物理学师和肿瘤科医生决定，锥形弧用于直径小于2厘米的、球形AVMs，而多叶准直器(MLC)静态射线束用于较大的不规则脑动静脉畸形。文献中有各种提议的分割方法，，在整个治疗过程中共4-6次分割，每次分割一般为4-7Gy。大多数患者(88.2%，n = 30)接受受照7 Gy，4次的方案,其余接受7 Gy x3次 (n = 1),6.5 Gy x5 (n = 1)或6 Gy x4 (n = 2)的分割方案。

2.3.AVM复杂度分级

按POllock所描述的对所有患者计算改良基于放射外科的（modified radiosurgery-based）动静脉畸形评分(mRBAS)。

改良AVM评分（Modified AVM score）=体积（立方厘米）/10þ+年龄（岁）/50+位置/2

在iPlan系统上基于大体靶体积（GTV）计算bAVM体积。基底神经节、丘脑和脑干部位得分为1，其他部位得分为0。

2.4。如何计算照射的引流静脉体积指数(iDVV)

通过识别病变的血管扩张和追踪到脑的静脉系统，在 iPlan系统上的MRI T2图像中回顾性勾画bAVM的引流静脉(图1)。记录用处方剂量照射的引流静脉体积(iDVV)。为对bAVM进行有意义的比较，使用了照射的引流静脉体积指数(iiDVV)。它是由这里所示的公式计算出来的。

照射的引流静脉体积指数(iiDVV）

照射的引流静脉体积指数(iiDVV）

=照射的引流静脉体积（iDVV）/大体靶体积（GTV）

2.5。随访

使用MRI和导管造影检查bAVM的闭塞状态，对患者进行临床和影像学随访。Glasgow预后评分(GOS)用于代表术后康复情况。神经系统的致死致残率(M&M)定义为放射外科治疗后发生的死亡、一过性新发的或永久性神经功能障碍、出血和血栓形成。无事件生存（Event-free survival）被定义为无新发的神经功能障碍、hfSRS治疗后颅内出血（ICH）或放射坏死。

4.  结果

4.1。临床特征

起病平均年龄39.2±18.0岁，年龄5到 70岁。女性略占优势(男性:女性= 1:1.125)。中位放射影像学随访期为81个月，从18个月到221个月。常见的症状包括头痛(n=14,41%)，运动障碍(n=6,18%)和癫痫发作(n=3,9%)。61.8%的患者(n=21例)表现为bAVM破裂。GCS为13 15，占85.3%(29例)，GCS为9 12，占2.9%(1例)，GCS为3 8，占8.8%(n=3,9%)。所有患者都没有潜在的相关综合征。20.6%(n=7)有相关动脉瘤。26.5% (n = 9)的患者接受过之前Onyx或胶(glue）的栓塞(n = 8)或放射治疗(n = 1)。

bAVM是最常位于大脑半球(69%,n = 25),其次是位于幕下（infratentorial compartment）(11%,n = 4)、丘脑(8%,n = 3),基底神经节(6%,n = 2)和脑干(6%,n = 2)。50% (n = 17)在右侧半球,38%位于左侧半球(n = 13) ,和12% (n = 4)位于中线。重要功能区部位被定义为视觉、语言和感觉运动皮层、基底神经节、内囊、脑干、小脑脚和小脑深部核团。平均bAVM直径3.93 ±1.58 (cm)，范围从0.6到7。bAVM的中位大体靶体积(GTV)为17.2 cm3，范围为0.2 到256.2。mRBAS的范围从0.28到26.4，中位数为2.71 (IQR 4.2)。76.5% (n = 26)的患者mRBAS得分大于2。

4.2。大分割放射外科数据

从起病到hfSRS的平均持续时间为29.4± 47.4个月，范围从2到164个月。平均等中心剂量为30±2.8 Gy，范围从20.5到37.1。平均计划靶体积(PTV)为46.3± 52 c m3。平均适形指数(CI)为1.13±0.16。平均病灶外20Gy体积为94.5± 85.1 cm3，即20 Gy辐射照射的(包括bAVM的)脑部体积为94.5±85.1 cm3。病灶外20Gy的平均体积为47.8±38.7 cm3，即(不含bAVM)正常脑部组织接受20Gy照射的体积。按处方剂量照射的平均引流静脉体积(iDVV)为3.5±5.38 cm3，范围从0到25.4。

4.3。结果

hfSRS治疗后3年精算闭塞率为39.3% (n = 11)， 5年闭塞率为39.1% (n = 9)，多数患者(n = 29,85.3%)恢复为轻度残障（minor disabilities），GOS为4-5分, 2例(5.9%)GOS为3分，3例(8.8%)GOS为0-1分。表1总结了大分割立体定向放射外科治疗后发生的并发症。三个实验对象死于bAVM所致，2例死于破裂。26.9%(n=9例)患者至少有一个放射外科治疗后并发症。3例在临床和影像学随访中发现有放射性坏死或伴有症状的脑水肿。有两例患者出现出血，但生存下来，并出现了新的功能障碍。两例患者出现窦的血栓。神经系统的致死致残率为17.6% (n = 6)。

4.4。风险因素

相关的人口统计学因素、临床表现以及血管结构特征均采用卡方（x2）或Fisher精确检验进行分析。这些因素包括性别、年龄、重要功能区位置、既往破裂史、深静脉引流史、既往放射外科治疗史或栓塞史、大体靶体积、mRBAS、照射的引流静脉体积及照射引流静脉体积指数。分析的结果见表2。年龄超过60岁的患者和iDVV大于3 cm³的患者独立地预示着hfSRS的不良结果。由于样本量小，端点数少，有时甚至有意义的分析与Fisher精确检验证明了一个挑战。例如，参数GTV和iDVV的比值比是趋向于零的渐近线。

在向前逐步多元线性回归中，预测mRBAS评分的单个组成部分预测在hfSRS治疗后结果的能力。不违反正态性和线性以及共线性假设（There is no violation of assumption of normality and linearity and collinearity.）。在该队列中，年龄是预测预后的唯一统计学显著因素，AVM的体积和位置没有达到显著性。再一方面，终点的低数量排除了有意义的纳入iDVV的多变量模型。

较高的mRBAS与较低的5年闭塞率相关，有统计学意义(ρ= -0.486, p = 0.025)和较差的GOS(ρ=-0.351, p = 0.042)。ROC曲线下面积为0.761[95% CI 0.601-0.922]，mRBAS在预测hfSRS后的闭塞率方面的作用，仅具有一定的敏感性和特异性。Youden指数为0.523，截断值为2.34。在该mRBAS截断值时成功闭塞的相应的敏感性特异性分别为75%和76%。重要的是，一旦mRBAS达到5.35或以上时，hfSRS治疗后没有一个bAVM会闭塞。mRBAS在5年无事件生存有良好的敏感性和特异性，ROC曲线下面积为0.869 [95% CI 0.695-1.000]。Youden指数为0.731,截断值为7.48。在此mRBAS截断值的无事件生存相应的敏感性和特异性分别为93.1%和80.0%。令人鼓舞的是，93.1%的患者的mRBAS低于7.48， 5年时的神经系统完好。

病变外20 Gy的体积与放射外科治疗后的全部并发症呈正相关(Rho = 0.35, p = 0.042)。ROC曲线下面积为0.729(95% CI 0.549 - -0.911)。病变外20 Gy体积和GOS(Rho=- 0.4, p = 0.019)呈负相关,无事件生存(Rho= - 0.419, p = 0.014)也得到确定。病灶外20Gy体积的ROC曲线下的面积为0.841 [95%CI为0.675-1.000，Youden指数为0.586，截断值为39.95，以及病灶外20Gy体积相应的EFS的敏感性和特异性截断量分别为58.6%和100%。

21例大bAVM(定义为bAVM直径大于3 cm)随访5年的亚组分析发现，iDVV与较低的5年闭塞率相关(Rho = -0.632, p = 0.002)。ROC曲线下面积为0.875 [95% CI 0.714-1.000]。iDVV截断值为2.26，预测5年闭塞率较低，Youden指数为0.769，预测的敏感性和特异性分别为100%和76.9%。如表3所示，iiDVV与hfSRS治疗后出血风险增加(Rho = 0.472, p = 0.031)和无事件生存降低(Rho = -0.472, p = 0.031)相关，但与放射性坏死、脑水肿或窦血栓形成的发生无关。

我们进行了ROC分析，以确定iiDVV是否是出血的良好预测因子。ROC曲线下面积为0.889 [95% CI 0.736-1.000]，表明iiDVV预测hfSRS治疗后颅内出血具有良好的敏感性和特异性。Yorden指数为0.833，临界值为0.201，对出血的敏感性和特异性分别为100%和83%。对iiDVV和无事件生存也进行ROC分析。ROC曲线下面积为0.889 [95% CI 0.736-1.000]，Yorden指数为0.833，临界值为0.201，在该mRBAS临界值成功闭塞的敏感性为83%，特异性为100%。也就是说，一旦引流静脉体积超过总AVM体积的20%，hfSRS与较多的hfSRS后出血和较差的无事件生存相关。

5. 讨论

本研究的目的是评估我们中心使用hfSRS治疗bAVM的经验。本研究获得了令人满意的3年闭塞率为39.3%，5年闭塞率为39.1%，与Ilyas等人和Moosa等人在hfSRS的两次大系统综述中的22.8%和32.5%的闭塞率相类似。Zhong等人的一篇综述报道了较高的闭塞率。Veznedargolu等研究发现，采用42 Gy/7Gy的分割方案的组的7例患者闭塞率为83%，采用30 Gy/5Gy的分割方案组23例患者闭塞率仅为22%。相对的是，Lindvall等和Chen等的系列研究的闭塞率分别为81%和74%，其中位bAVM体积分别为11.5 cm³和11.4 cm³。在我们的队列中，中位GTV为17.2 cm³，平均直径为3.93 cm，这是一个巨大的挑战，并解释了与这些研究相比，相对较低的闭塞率。事实上，Silander等人和Blamek等人的平均bAVM体积为24 cm³和25.1 cm³的系列报道的闭塞率分别为36%和21%，闭塞率与我们的3年39.3%的闭塞率相似。在我们的队列中，总的并发症发生率为26.9%，神经系统致死致残率为17.6%。放射外科治疗后11.8%的出血率也与Ilyas等和Moosa等对hfSRS系统综述的11.6%和12.3%相当。

5.1。mRBAS和结果

我们的研究表明mRBAS可以预测hfSRS后的闭塞率，这种相关性已经被Pollock等人单次分割SRS以及我们的局部验证研究报道过。在我们的研究中，mRBAS在5分或以上预测hfSRS中bAVM的闭塞失败，其敏感性和特异性分别为75%和76%。此外，mRBAS在预测放射外科治疗后GOS的恢复方面是有用的。

5.2。病灶外20Gy的体积及预后

我们的研究支持正常组织受照射体积(病灶外20Gy)对放射外科后总的并发症和恢复的影响。hfSRS利用bAVM与正常组织α/β比值的差异，在达到与单次分割SRS相同的总的辐射剂量的同时，最大限度地减少正常脑组织的照射量，这对于需要较高总的辐射剂量的大bAVM至关重要。

5.3。辐照引流静脉体积(iDVV)、照射的引流静脉体积指数(iiDVV)与预后

关于照射引流静脉的体积对放射外科治疗后结果的影响，目前还缺乏相关数据。一项Bose对伽马刀放射外科治疗中引流静脉屏蔽的影响的病例对照研究报告显示引流静脉屏蔽组的出血发生率、神经功能障碍和放射外科治疗后影像学改变明显降低。有研究认为，照射引流静脉可能会增加放射外科治疗后出血的风险，原因是，静脉流出量受损、bAVM血流动力学改变、bAVM压力后续升高、和再出血。我们的研究表明，照射引流静脉体积指数(iiDVV)与再出血和无事件生存之间具有显著的统计学相关性，iiDVV截断值为20%与较差的预后相关，这支持了文献假设。对于放射外科治疗后的引流静脉体积(iDVV)，只有闭塞率与显著性相关，而在放射外科治疗后的并发症中没有。我们认为，照射引流静脉对bAVM血流动力学的影响可能与静脉与bAVM的相对大小有关，这可能是导致bAVM并发症发生率高、低EFS且iiDVV较高的原因。由于我们的队列中样本量较小，需要更多的证据来量化放射外科治疗中引流静脉体积的影响。

5.4。栓塞前放射外科治疗

栓塞加放射治疗是一种常见的治疗方法。已有研究表明，预先栓塞可以将病变缩小到适合SRS的大小，而仅用放射外科治疗在闭塞率和并发症率方面没有统计学上的显著差异。然而，有相互矛盾的证据被报道。Adreade-Souza等人对放射外科治疗前有栓塞和没有栓塞的患者进行了倾向匹配研究，发现栓塞与闭塞率从70%显著降低到47% (p = 0.036)相关。Kano等人关于伽玛刀放射外科治疗前进行栓塞的研究也报告患者4年栓塞率从71%显著降低到53% (p = 0.028)。Russell等最近对1716名患者进行的系统综述和荟萃分析也发现了类似的结果。这可能与栓塞对放射剂量的影响、难以准确评估病灶大小以及对bAVM进行分区有关。至于SRS治疗前栓塞的作用，仍然是均势的(Equipoise)。我们的研究没有显示栓塞率和闭塞率有显著的相关性，但是在SRS治疗前栓塞和GOS之间有负相关(Rho = -0.41, p = 0.016)。

5.5。病例选择

选择适当的治疗方式仍是治疗bAVM的一个挑战。对于小而不在功能区的bAVM，一般的共识是手术切除，而对于小且在重要功能区的bAVM，行单次放射外科治疗。大的或深部的bAVM具有重大的挑战,接受单次放射外科治疗，有高的手术致死致残率以及低的闭塞率。在我们的中心，我们选择了大的bAVM和位于脑干周围区域的，因为单次有效的放射外科治疗剂量被认为是不可行的，不推荐手术切除。对重要功能区的大型bAVM需要更多的证据来比较hfSRS和其他替代方案。

6. 结论

对于大的不可手术的bAVM，hfSRS是一个可行的替代单次分割SRS。5年影像学闭塞率为39.1%，使用7 Gyx4次的方案，致死致残率科达到17.6%。mRBAS预测hfSRS的闭塞率和并发症发生率。照射引流静脉体积指数(iiDVV)预测无事件生存和如果可行应尽量减少的hfSRS后再出血。