EGFR突变通常发生在18-21号外显子上，包括常见敏感突变EGFR 19号外显子的缺失突变和21号外显子的L858R点突变，其他一些突变，如G719X、L861Q、19号外显子的插入突变和20号外显子的插入突变。目前研究表明EGFR突变的非小细胞肺癌对免疫检查点抑制剂（ICI）的反应率较低，但一些EGFR突变的肿瘤确实对这些治疗有效；今天，我们分享一项关于不同的EGFR突变亚型对ICI应答存在差异的相关研究。回顾性分析了171例EGFR突变型肺癌患者（来自耶鲁癌症中心、纪念斯隆-凯特林癌症中心、加州大学洛杉矶分校和达纳-法伯癌症研究所）的临床和分子资料，均接受了免疫治疗。1. 比较171例EGFR突变型与另一项研究报道的212例EGFR野生型患者接受ICI治疗效果的差异；2. 另外，利用耶鲁癌症中心、纪念斯隆-凯特林癌症中心和TCGA数据库的测序数据，形成了一个383例EGFR突变肺癌病例的独立队列，以评估肿瘤突变负荷与特定EGFR突变之间的关系。总缓解率（ORR）：19外显子缺失突变ORR低于EGFR野生型肿瘤【7%(5/76)VS 22%（47/212），P=0.002】，而EGFR L858R突变患者的ORR与EGFR野生型类似【16%（7/44）VS 22%（47/212），P=0.42】（图1-A）。无进展生存（PFS）：与EGFR野生型肿瘤相比，19外显子缺失突变和L858R突变患者的无进展生存（PFS）均明显较低【(WTvs. EGFR△19) HR 0.449, 95% CI 0.338-0.595，p＜0.001；(WT vs.L858R) HR 0.578, 95% CI 0.412-0.811，p=0.001）】（图1-B）。总生存（OS）：与EGFR野生型肿瘤相比，19外显子缺失突变患者的总生存（OS）较差（HR 0.69, 95% CI 0.493-0.965，p=0.03），而L858R突变肺癌患者的OS与EGFR野生型类似（HR0.917, 95% CI 0.597-1.409，p=0.69）（图1-C）。总体上，以上数据显示，ICI治疗后尤其是19外显子缺失突变患者的生存获益较差。图1：不同亚型EGFR突变患者使用ICI治疗疗效比较
与接受三线及以上治疗的患者相比，接受0-2线治疗的患者的ORR、PFS和OS均明显改善（ORR：19% vs 4%，p=0.01；PFS：HR=2.267,95%CI1.499-3.427，p<0.001；OS：HR 1.845,95%CI 1.204-2.826，p=0.004）（图2A-C）。独立评估时，这种生存获益差异在19外显子突变患者亚组中仍有统计学差异，但在L858R突变患者亚组内无差异。两个EGFR亚组中，吸烟史与响应率呈正相关（p=0.01），但与PFS和OS结果无显著相关性（p=0.06, p=0.23）。在EGFR TKIs耐药的患者中，EGFR T790M存在与否对ICI治疗获益无影响（图2D-F）。图2：临床病理特征与EGFR突变患者ICI治疗疗效比较在所有EGFR突变亚型中，中位非同义TMB为3.8/Mb，平均值为5.6/Mb。这明显低于未经筛选的非小细胞肺癌患者的中位非同义TMB（7.4/Mb）和改善免疫治疗效果的TMB阈值（10/Mb）。与L858R突变相比，19外显子缺失突变患者的TMB水平更低（图3A）。19外显子缺失突变与20外显子插入突变和L861Q突变患者的TMB水平类似（P= 0.35），而EGFR G719患者TMB水平高于19外显子缺失突变（P<0.001）（图3A）。1. EGFR突变的非小细胞肺癌对免疫检查点抑制剂的反应率较低，但不同等位基因突变的患者结果各异；了解EGFR突变肿瘤的异质性可能有助于指导PD-(L)1抑制剂治疗该病的使用和获益。2.该研究为评估TMB较低水平肿瘤类型的基因组分析提供了理论依据，以便更好地了解哪些特征与免疫治疗的阳性结果相关。
参考资料
doi:10.1093/annonc/mdz141
链接：
肺癌丨精准医疗，针对EGFR敏感突变的靶向治疗
肺癌丨精准医疗，EGFR靶点类型解析-18外显子
肺癌丨精准医疗，EGFR靶点类型解析-19外显子
肺癌丨精准医疗，EGFR靶点类型解析-20外显子
肺癌丨精准医疗，EGFR靶点类型解析-21外显子
肺癌丨精准医疗，EGFR靶点类型解析-EGFR遗珠
肺癌丨精准医疗，EGFR靶点类型解析-EGFR胞外域
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