2021年8月30日，顶级医学刊物《新英格兰医学杂志》（NEJM）同时刊登了北京大学医学部武阳丰教授团队和阜外医院蔡军教授团队的两篇重量级心血管病研究，这也是2021年中国学者在NEJM发表的第一篇和第二篇研究。它们有什么值得我们学习？今天我且粗浅分析一下。
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1.北京大学武阳丰教授团队的代盐和卒中研究（SSaSS）北京大学临床研究所武阳丰教授团队联合多家研究机构与多国学者在我国开展了长达5年的SSaSS研究。该研究采用超大型整群随机对照试验在我国北方5省10县600个村庄评价了长期食用含钾代用盐对预防卒中、主要心血管事件和降低全因死亡的有效性和安全性。研究共纳入20995名受试者，平均年龄65.4岁，49.5%为女性，72.6%有卒中史，88.4%有高血压史。根据1:1将村庄随机分组，其中的居民使用含钾代盐（按质量计75%氯化钠和25%氯化钾），或继续使用普通食盐（100%氯化钠）。在平均4.7年的随访期间，超过3000人中风、超过4000人死亡、超过5000人发生主要心血管事件。结果显示，与普通食盐组相比：（1）食用含钾代盐组发生卒中率降低14%（发生率29.14例vs 33.65例/1000人年；相对风险[RR]，0.86；95% CI，0.77~0.96；P=0.006）。（2） 主要心血管病事件降低13%，包括非致命性中风、非致命性急性冠状动脉综合征或血管原因死亡（49.09例vs 56.29例/1000人年；RR，0.87；95% CI，0.80~0.94；P<0.001）（3）全因死亡降低12%（39.28例vs 44.61例/1000人年；RR，0.88；95% CI，0.82~0.95；P<0.001）。此外，代用盐组发生心血管病死亡和非致死性急性冠脉综合征也显著减少。（4） 高钾血症导致的严重不良反应在两组间比较无差异（3.35例vs 3.30例/1000人年；RR，1.04；95% CI，0.80~1.37；P=0.76）。
图1. 含钾代盐降低了中风（A）、主要心血管事件（B）和死亡（C）的累积发生率，且未增加高钾血症引起的严重不良事件（D）（图片来源自[2]）
研究结论表示代用盐可以显著减少60岁以上人群或心血管病高危人群的卒中等主要心脑血管病事件和全因死亡，且未发现相关严重不良事件。2.中国阜外医院高血压中心蔡军教授团队的STEP研究为研究中国老年高血压患者强化治疗的安全性及心血管事件获益情况，蔡军教授团队开展了STEP试验。该试验采用多中心随机对照设计，共纳入8511名60~80岁高血压患者，以1：1比例随机分配之强化降压组和标准降压组。强化治疗组的降压目标为平均收缩压（SBP）在110到130 mmHg之间；标准治疗组的降压目标为SBP在130至150 mmHg。主要复合终点为卒中、急性冠脉综合征、急性失代偿性心力衰竭、冠脉血运重建、心房颤动或心血管病因所致死亡。随访一年后，强化降压组的SBP为127.5mmHg，标准降压组的SBP为135.3mmHg。中位随访时间为3.34年，强化降压组和标准降压组分别发生147例（3.5%）vs 196例（4.6%）复合终点 (风险比HR，0.74，95% CI，0.60 -0.92；P = 0.007)。在次要结局中，强化治疗组发生脑卒中（HR，0.67；95% CI，0.47~0.97）、急性冠脉综合征（HR，0.67；95% CI，0.47~0.94）、急性失代偿性心力衰竭（HR，0.27；95% CI，0.08~0.98）的风险也显著降低。但两组在心血管死亡率（HR，0.72；95% CI，0.39~1.32）及全因死亡率（HR，1.11；95% CI，0.78~1.56）方面无显著差异。两组患者发生安全性和肾脏结局终点的风险无显著差异，但强化降压组患者发生低血压的风险略高。
图2. 强化降压组与标准降压组的主要复合终点的发生情况（由卒中、急性冠脉综合征、急性失代偿性心力衰竭、冠脉血运重建、心房颤动或心血管病因所致的死亡）
两项研究，堪称近年来中国随机对照的巨无霸，样本量分别高达2万和仅9000例，其成果也十分具有临床与公共卫生意义。首先从武阳丰教授团队的代盐和卒中研究（SSaSS）来看，减盐（减少钠摄入）早已被世界卫生组织列为三个预防慢性病的最佳措施之一，含钾代盐的降压作用早已被国内外总多严格的随机对照干预试验所证实，但含钾代盐长期使用的安全性如何？能否带来减少心脑血管事件的临床效益？以及是否会增加高钾血症相关不良反应的发生？这些问题一直缺少足够的循证证据，也直接限制了含钾代盐的推广。因此SSaSS研究的意义重大，其结论对群体防控高血压、心脑血管事件极为重要，有可能影响国家的公共卫生政策。类似地，阜外医院蔡军教授团队也着眼于解决特别重要的临床问题。近30年来高血压领域一直关注老年高血压患者应该降到什么水平，然而这个问题同样缺乏循证医学证据。此前类似的SPRINT和ACCORD研究也存在受试人群代表性欠佳、降压措施具有潜在副作用、效益低等缺陷。随着中国老龄化趋势的显现，老年高血压患者人数将越来越多，STEP研究结果将对降压治疗产生深远的影响。可见，一篇高质量的文章从立题开始就要严格要求，从浩如烟海的文章中找出当下仍未解决的问题，这必然很有难度，但这也是高质量文章不可或缺的根基。一个独到的立意必然要用严谨的试验设计去实现，否则其结论怎能接近真理呢。SSaSS研究采用整群随机对照设计，样本量达到了2万余人，覆盖了5省600个村，选择了居住稳定且以居家做饭为主的农村老年入，这样既可以保证研究对象充分受到干预，又可以最大限度保障随访率和资料完整。该研究观察时间长（中位随访时间为4.7年），即使在新冠疫情期间仍维持着各组的干预措施，此外该研究还与当地卫健局均有合作，通过基层医师负责制、新农合就诊记录和当地卫生机构数据库来加强随访和监测；除去死亡人数，该研究五年随访率甚至达到99%以上，这对于一项万人规模的试验来说是难度极高的，令人佩服。除此以外，该研究的事件数目多，主要终点选择了比血压更有意义的卒中事件，且有独立的终点评价委员会和数据安全委员会把关，结果可靠。另外一项STEP研究中，蔡军教授团队在制定入组标准时，综合考虑了患者代表性和可能带来偏倚，允许纳入合并糖尿的高血压患者，排除了脑卒中史的患者（中国脑卒中年复发率高达17.7%）以避免偏倚的产生。在设定血压靶目标值时，该研究综合了科学性与可操作性，将强化降压组的靶目标值设定为110-130mmHg，标准降压组设为130~150 mmHg，避免了患者同时服用多种降压药物，同时也降低了基层研究者的操作难度。试验结果证明，STEP试验中强化治疗组平均服用1.9片降压药物，标准治疗组平均服用1.5片，且两组的平均血压都达到了试验预期。在加强监测方面，STEP研究为患者提供了蓝牙和APP功能的血压计，以此来定期监督患者测量血压，研究人员也可实时监测患者的血压情况，既防止了数据不全，还降低了释放率，不失为该研究的一大亮点。STEP研究的失访率也仅有2.7%，远低于类似试验的失访率。但从另一方面来看，指导60-80岁的患者使用这类带有互联网功能的设备也具有较大的难度，毕竟没有付出就没有收获嘛。从统计分析上看，STEP研究和SSaSS研究用了意向性治疗分析（ITT），该种分析方法倾向于低估真实的疗效差异，结果更为保守。本质上这两项研究均为优效性研究，目的是探究试验干预措施的疗效是否优于对照措施。根据ICH-E9原则建议，该类研究应优先使用ITT分析。在统计方法上，STEP研究采用了Fine-Gray部分分布风险模型（Fine–Gray subdistribution hazard model）计算死亡风险。实际上，在临床生存数据常常伴有多个结局，各结局间存在竞争关系，这些结局事件将阻止感兴趣事件的出现或使其发生的概率降低，若忽略竞争风险使用传统单因素Kaplan-Meier法则会高估累积死亡率。例如在某随机对照试验中，非心血管疾病的死亡率增加，则心血管疾病死亡率会相对降低，此时，我们能得出试验干预会降低心血管疾病死亡率的结论吗？显然不能，此时可考虑使用部分分布风险模型来反应干预措施的真实效应。
在SSaSS研究中，对于5年随访得到的血压数据，作者巧妙地使用了基于固定效应模型的meta分析方法，将各年的血压数据分为5个子研究，从而实现在一张图上得到各年组间的血压差异以及合并效应的差异，不失为一种更直观、高效的方法。此外，这两篇文章都在NEJM网站上公布了protocol，并带有详细的统计分析计划，期中分析、事后分析一个不差，体现出严格的质量控制措施。
图4. 含钾代盐降低受试者收缩压/舒张压（mmHg）总得来看，两篇文章都从当前重要的临床需求或公共卫生需求出发，着眼于目前尚未解决的问题，依靠严谨的研究设计、质量控制和适宜的统计分析方法，大大提高了研究质量，其结果均在相关领域具有里程碑意义，可能直接影响相关疗法或公共卫生政策。当然，这并非意味着这两篇文章没有缺陷。STEP 研究在纳入合并糖尿病患者的同时，排除了合并脑血管、心力衰竭等患者，这使得该项研究人群未能完全贴合真实世界老年高血压人群。而对于SSaSS研究，该试验中没有抽血检测每个研究对象的血钾，仅从新农合就诊或随访问询获得高钾血症数据，因此可能遗漏高钾血症的发生，同时未对有高钾血症风险的特定病史人群进行分析。高质量的文章往往具有许多相同点，从不同中找出相同，从相同中创造不同，这不就是科研吗？[1] ZHANG W, ZHANG S, DENG Y, et al. Trial of Intensive Blood-PressureControl in Older Patients with Hypertension [J]. New England Journal ofMedicine, 2021,[2] NEAL B, WU Y, FENG X, et al. Effect of Salt Substitution onCardiovascular Events and Death [J]. N Engl J Med, 2021,本文作者：黄兴成，厦门大学公共卫生学院，在读学生。谢谢大家的支持。本公众号作为医学数据分析公众号，提供一些免费医学统计学学习资源下载，欢迎点击下载。2021年，我们召集了一批富有经验的高校专业队伍，着手举行短期统计课程培训班。如果您有需求，不妨点击查看：
