输血依赖性β-地中海贫血基因疗法beti-cel于FDA提交上市申请

bluebird bio公司9 月 21 日宣布已完成向美国食品和药物管理局 (FDA) 滚动提交betibeloggene autotemcel (beti-cel) 基因疗法的生物制剂许可申请 (BLA),用于任何基因型需要定期输注红细胞(RBC)的成人、青少年和儿科β-地中海贫血患者。

FDA 此前授予 beti-cel 孤儿药地位和突破性疗法认定,用于治疗输血依赖性β-地中海贫血(TDT)。 如果获得批准, beti-cel 将成为美国首个针对患者的造血(血液)干细胞(HSC)离体基因疗法。

beti-cel 的 BLA基于bluebird bio研究中治疗患者的数据,包括 3 期 HGB-207 (Northstar-2) 和 HGB-212 (Northstar-3) 研究,以及 1/2 期HGB-204 (Northstar)和 HGB-205 研究。 总之,这些研究代表了beti-cel超过 220 个患者年经验。

截至 2021 年 3 月 9 日,结果包括总共 63 名接受 beti-cel 治疗的 β0/β0 和非 β0/β0 基因型的儿童、青少年和成人患者。数据包括两名患者长达七年的随访,8名至少六年的随访和 19 名至少五年的随访,并且最近在欧洲血液协会第26届年会(EHA2021 Virtual)上进行了分享。

关于输血依赖性β-地中海贫血(TDT)

输血依赖性β-地中海贫血(TDT)是一种由β-珠蛋白基因突变引起的严重遗传性疾病,可导致成年人血红蛋白(Hb)值降低或显著降低,从而导致慢性贫血和对红细胞(RBC)输血的终身依赖;为了生存,TDT患者通常需要每3-4周输血一次以维持足够的Hb水平,这一过程需要4-7小时。

虽然输血可暂时缓解贫血症状,但不能解决TDT的根本遗传原因。输血还会导致不可避免的铁超载,从而导致严重的并发症,包括进行性多器官损伤和器官衰竭。由TDT或正在进行的RBC输血引起的铁超载需要采用螯合疗法进行慢性治疗,以控制铁过量。

关于betibeglogene autotemcel (beti-cel)

beti-cel是一种定制的一次性基因疗法,用于治疗输血依赖性β地中海贫血(TDT)的根本病因。

为了纠正作为TDT标志的成人血红蛋白缺乏,beti-cel将β-珠蛋白基因(βA-T87Q-珠蛋白基因)的修饰形式的功能性拷贝添加到患者自身的造血干细胞(HSCs)中。一旦患者拥有βA-T87Q-珠蛋白基因,他们就有可能产生HbAT87Q,这是一种基因治疗衍生的成人血红蛋白(Hb),其水平可能会消除或显著减少输血需求

在beti-cel研究中,输血独立性(TI)被定义为在至少12个月内不再需要红细胞(RBC)输血,同时保持至少9 g/dL的加权平均Hb。在整个3期研究中,89% (32/36)的不同年龄和基因型的可评估患者,包括4岁的儿童患者和具有最严重β0/β0基因型的患者,获得了TI。

beti-cel是使用BB305慢病毒载体(LVV)制造的,这是一种第三代自失活LVV病毒。BB305 LVV含有一种细胞(非病毒)调节元件,称为启动子,它仅在红系细胞谱系(红细胞及其前体)中驱动基因表达。

被认为与 beti-cel 相关的不良反应并不常见,主要包括输液相关反应(腹痛、潮热、呼吸困难、心动过速和非心源性胸痛)和血细胞减少症(血小板减少症、白细胞减少症和中性粒细胞减少症)。 还记录了治疗后不久的四肢疼痛。 这些不良事件 (AE) 之一是血小板减少症的严重不良事件 (SAE),被认为可能与 beti-cel 相关。

大多数与Beti-cel无关的AES和SAE与已知的HSC收集和使用白消安进行骨髓消融(包括几种静脉闭塞性疾病的SAE)是一致的。

评估beti-cel的3期Northstar-2 (HGB-207)和Northstar-3 (HGB-212)研究正在进行中;注册完成,所有患者均已接受治疗。bluebird bio还在进行一项名为LTF-303的长期随访研究,以监测参与了bluebird bio赞助的beti-cel临床研究的人群的安全性和疗效。

此前,欧盟委员会授予beti-cel有条件上市许可,品牌名为 ZYNTEGLO,适用于12岁及以上没有β0/β0基因型的TDT患者,这些患者适合进行HSC移植,但尚无人类白细胞抗原匹配的相关HSC供体。

注:以上资讯整理自网络,旨在帮助患者了解国际新药动态,不作任何用药依据,具体用药指引请咨询主治医师。

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