结直肠癌KRAS突变：PLK1抑制剂有效率达42%

在KRAS突变的转移性结直肠癌 (mCRC) 患者中，与目前的标准治疗 (SOC) 伊立替康、氟尿嘧啶和亚叶酸（FOLFIRI）联合贝伐单抗相比，Onvansertib 治疗显示出更高的疗效。

Onvansertib是一种口服性且高度选择性的Polo样激酶1（PLK1）抑制剂。PLK1已被确认具有合成杀伤力，这意味着与KRAS野生型细胞相比，KRAS突变的肿瘤对PLK1抑制具有更高的敏感性。

1b/2 期研究包括 44 名 mCRC 患者，其中 38 名可评估反应。以推荐的 2 期剂量 (RP2D) onvansertib 15 mg/m2治疗的患者每14天的第1-5 天口服给药一次，同时给予FOLFIRI 方案。在第 2 阶段，主要终点是客观缓解率 (ORR)，次要终点是完全缓解 (CR)、部分缓解 (PR) 和稳定疾病 (SD) 以及无生存期 (PFS) 和液体活检中 KRAS 等位基因负荷减少的患者数量。纳入的所有患者均为 18 岁或以上，具有组织学证实的转移性和不可切除的 CRC，具有KRAS突变，并且 ECOG 体能状态为 0 或 1。

在研究中接受 onvansertib RP2D 治疗的 19 名患者中有 42% 达到了 PR。这个百分比是从历史上观察到的 SOC 的 5% 到 13% ORR 的改进。查看 onvansertib 在所有剂量水平（12 mg/m2、15 mg/m2 和 18 mg/m2）中的结果，ORR 为 38%，完全由 PR 组成。部分缓解还延续到不同KRAS突变变体，包括KRAS G12D、KRAS G12V 和KRAS G13D。在 onvansertib 的 1 个周期后，达到 PR 表明血浆KRAS突变体等位基因频率下降幅度最大。

在生存方面，所有可评估反应患者的中位 PFS 为 9.4 个月。在数据截止时，接受 RP2D 治疗的患者尚未达到中位 PFS。相比之下，SOC 观察到的历史中位 PFS 介于 4.5 个月和 5.7 个月之间。在研究中，onvansertib 和 FOLFIRI 与贝伐单抗联合治疗的耐受性良好。只有 10% 的患者经历了 3 级或 4 级治疗出现的不良事件 (TEAE)。大多数 TEAE 在支持治疗下是可控和可逆的。

已经在多个KRAS突变变体中观察到放射学反应，这说明了 onvansertib 相对于针对单个突变的竞争药物的关键优势，突出了 onvansertib 解决未满足的新二线治疗方案需求的潜力以治疗KRAS突变的 mCRC患者。

1b/2 期试验继续产生数据，表明将 onvansertib 添加到 SOC 导致客观反应率和中位无进展生存期大大超过以前单独使用 SOC 实现的目标；支持将 onvansertib 添加到标准治疗 FOLFIRI 时的协同效应，我们还看到了生物标志物结果，这些结果突出了血浆KRAS改变作为一种预测工具。

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