大环内酯类药物的临床合理应用

大环内酯类药物

作为常用抗生素在临床抗感染治疗中具有重要地位。近年国内外研究证明，这类药物还有广泛的抗菌外作用，并且在呼吸疾病的治疗中有广泛的抗菌外应用前景。加上本类药物的抗菌作用，与其他抗菌药物相比，更显得本类药物在呼吸系统感染性疾病的治疗中具有更大的优势。

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大环内酯类药物抗菌外作用机理

①抗炎作用：抑制炎症细胞、细胞因子和炎症介质，发挥抗炎作用，在慢性气道炎症及弥漫性泛细支气管炎等疾病的气道炎症反应和重构等环节可发挥重要作用。

②调节气道分泌：调节黏液分泌和离子转运两方面，能减少病理性黏液高分泌，但不影响黏液的正常生理分泌，故有助于清除气道中多余的黏液等慢性炎症性肺疾病的治疗。

③免疫调节相关抗微生物效应：主要体现在抑制微生物黏附和迁移、阻断毒性因子、抑制生物膜形成、降低细菌群体感应等方面，如∶能抑制囊性肺纤维化和慢性气道感染等疾病的微生物生长繁殖；产生细胞毒酶，降低细菌毒性，使其长期处于一种相对无害的定植状态；抑制细菌鞭毛蛋白表达，阻碍生物膜形成，减低细菌活性，使细菌恢复到浮游状；抑制多糖合成，破坏细菌生物膜结构等。

④激素节省：大环内酯类药物能减少激素依赖或抵抗性哮喘激素的用量，减轻激素不良反应。

⑤抗病毒效应：细胞间黏附分子-1是气道上皮细胞的受体，大环内酯类药物通过抑制细胞间黏附分子-1上调，从而抑制鼻病毒复制。此外，还能抑制病毒感染触发的促炎细胞因子生成。

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大环内酯类药物

在呼吸疾病治疗中的抗菌外临床应用

（1）弥漫性泛细支气管炎（DPB）：研究发现，大环内酯类药物对 DPB 的疗效并非抗菌，而是其抗炎作用及调节气道黏液分泌。16 元环大环内酯类药物用于DPB无效，但14元环克拉霉素、罗红霉素和15 元环阿奇霉素在 DPB 疗效优于红霉素。大环内酯类药物改善肺部症状的程度因 DPB 永久性肺损伤程度而异。大环内酯类药物治疗 DPB的高级别研究较少，目前仍沿用2000 年由日本福利和卫生部门推出的 DPB治疗指南推荐，在诊断后立即开始使用低剂量大环内酯类药物，并持续至少6个月可能是合理的。

用药方案：①阿奇霉素 500mg/d静脉注射1～2周；口服每次500mg/d，持续3个月，逐渐减量至3次/周，持续6～12 个月。②红霉素400～600 mg/d。③罗红霉素150～300 mg/d。

（2）预防 COPD （慢性阻塞性肺疾病）急性发作： COPD 以持续不可逆性气流受限和慢性气道炎症为特征，其气流受限多呈进行性发展，与气道和肺组织对有害气体或颗粒的慢性炎症增强有关。大环内酯类药物的抗炎、抗病毒、减少黏液产生、抑制生物膜形成、抑制细菌毒力因子产生等作用，可能与预防 COPD 急性加重有关。

用药方案：①红霉素 125mg/次，3次/天，持续 6个月或250mg/次，2次/天，持续12个月；②阿奇霉素250mg/次，1次/天，持续12个月或500mg/次，3次/周，持续12个月。长期服用大环内酯类药物可能会增加不良事件发生和耐药性，未来仍需要大规模研究来确定哪些患者的获益大于风险。

（3）预防支气管扩张急性加重：反复感染和炎症反应是支气管扩张发生发展的主要因素，细菌定植及反复感染引起促炎因子产生，诱导中性粒细胞募集并释放弹性蛋白酶，引起气道分泌物增加，并损害气道纤毛上皮，影响气道分泌物排出，加重气道阻塞。大环内酯类药物能减少成人和儿童支气管扩张急性加重频数；改善成人肺活量与生活质量，其机制可能与其抗炎和调节气道黏液分泌等独特抗菌外作用机制有关。

用药方案：①成人非囊性纤维化性支气管扩张患者口服阿奇霉素（250mg/次，1次/天，持续12个月）降低感染性恶化比例，提高生活质量，并可能影响生存。②低剂量红霉素（500mg/次，2 次/天，8周）改善支气管扩张患者的肺功能和痰液。③儿童支气管扩张患者口服克拉霉素（每次 15 mg/kg，1次/天，持续3个月）显著降低肺泡灌洗液中IL-8（白细胞介素-8）水平、总细胞数及中性粒细胞比例和每日痰液量，增加肺泡灌洗液中巨噬细胞比例。④罗红霉素（4mg/kg，2次/天，12周）降低患儿气道反应性。

（4）改善肺囊性纤维化肺功能：肺囊性纤维化见黏稠分泌物堵塞支气管和继发性感染，以气道阻塞和反复支气管感染为特征，治疗目标在于缓解阻塞和控制感染。阿奇霉素和克拉霉素可抑制上皮细胞氯离子通道开放，减少黏液蛋白表达量，来改善气道阻塞；还能通过降低促炎因子表达水平，起到抗炎作用。

另外，阿奇霉素能抑制生物膜形成，促进铜绿假单胞菌清除。

用药方案：①口服阿奇霉素250mg/次（体重<40kg）或500mg/次（体重≥40kg），3 次/周，持续6个月。②6岁以上伴铜绿假单胞菌感染的囊性纤维化和传统治疗效果不佳患者使用阿奇霉素。