脑胰岛素抵抗与人类代谢和认知疾病的关联（上）
本部分的分享详细地阐述了脑胰岛素抵抗相关性因素（肥胖、T2D、基因、孕期母体代谢、衰老、炎症和痴呆等）在怎样影响胰岛素抵抗发生和发展，并且在最后讨论了胰岛素高信号在代谢认知疾病治疗中的潜在应用价值。本文发表在physiological reviews杂志。(可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，原文也会在群里发布)。肥胖与外周胰岛素关系密切，肥胖与脑胰岛素关系值得进一步研究，主要指脑胰岛素对健康、超重和肥胖人群的神经活动改变方面。超重和肥胖被试中胰岛素水平升高后，除警惕性和注意力、与记忆相关的神经特征相关大脑皮层活动增强，其他皮层激活均减弱。第一个评估肥胖脑胰岛素抵抗的MEG研究显示，在正常体重被试进行正常血糖、高胰岛素钳夹实验期间，皮质活动在β和θ频段增加，但在肥胖被试未见明显改变。增加的θ波活动与记忆和认知改善有关，解释了胰岛素增强记忆的作用。此外，肥胖患者记忆较差，需通过激活前额叶皮层来完成简单的单词记忆任务。增加执行和认知任务负荷也无法增加θ波活动是年龄较大肥胖患者认知功能障碍预测因素因子。鼻内胰岛素给药后，再次使用MEG检测，发现高级视觉脑区（梭状回）诱发电位增加。fMRI也报道了肥胖被试视觉脑区（尤其梭状回）具有胰岛素抵抗。正常体重被试的梭状回的内感觉（饥饿和饱腹感）出现分离。餐后胰岛素水平升高，对高热量食物的关注减少，而空腹状态下，高热量食物能增强梭状回和周围脑区等视觉网络功能连接。根据外周胰岛素敏感性能区分外周和中枢胰岛素抵抗。通过FDG-PET研究发现，正常血糖低胰岛素钳夹中，外周胰岛素敏感的男性前额叶皮层和纹状体的葡萄糖代谢增加，而胰岛素抵抗的男性表现出葡萄糖代谢降低。胰岛素敏感的多囊卵巢综合征(PCO)女性在摄取葡萄糖（外周）后观看食物图片，前额叶皮层和纹状体出现抑制信号。与肥胖人群相比，正常体重人群对葡萄糖摄入（外周）和鼻内胰岛素（中枢）的反应也有所不同。
梭状回和前额叶皮层与工作记忆相关，对生活方式干预结果具有预测性。经过6个月饮食干预后，BMI下降7%左右的被试表现为梭状回活动增加，对照组表现为前额叶皮层活动增加。MEG能确定胰岛素刺激下的θ活动与减重程度、干预期间代谢不健康内脏脂肪组织(VAT)的减少存在显著相关。纵向两年随访，脑胰岛素敏感性与干预后2年体重和VAT量负相关（图11D）。肥胖被试胰岛素治疗后体重下降，损伤的下丘脑在减重后出现可逆。fMRI显示，鼻内胰岛素导致下丘脑血流量减少（图11E）。超重和高VAT肥胖被试未见该现象，表明脑胰岛素抵抗与代谢减弱造成的腹部肥胖无明显相关（图11）。非酯化游离脂肪酸量增加与胰岛素对θ波脑活动的减弱有关，表明非酯化游离脂肪酸是脑胰岛素抵抗的独立预测因子。因此，内脏脂肪中产生的脂肪酸等可能是产生脑胰岛素抵抗加重脑功能障碍的原因之一。
A：内脏(VAT)和皮下脂肪使用磁共振成像(MRI)通过T1加权对比。B：脑磁图(MEG)示意图测量神经元的电活动产生的磁场。C：与安慰剂相比，鼻内胰岛素对25名瘦人和23名超重/肥胖被试下丘脑大脑活动的影响。（引自文献220）D：生活方式干预前的高脑胰岛素敏感性与生活方式干预9个月后内脏脂肪组织的减少有关。散点图显示正常血糖高胰岛素钳夹期间MEG测量，28名参与者在基线时VAT变化与胰岛素刺激的皮层θ活动呈负相关。（引自文献361）E：散点图显示，25名瘦人和23名超重/肥胖的受试者在应用胰岛素15分钟后，下丘脑脑血流(CBF)的变化与调整后VAT之间存在显著正相关。（引自文献220）病态肥胖的个体中，背侧纹状体区对正常葡萄糖高胰岛素钳夹升高的胰岛素反应特别强烈。FDG-PET显示，减肥手术后胰岛素刺激下葡萄糖代谢的增加得以逆转。皮质-纹状体网络的功能连接在食物奖赏中很重要。高热量食物下，未表现出激活侧前额叶皮层与胰岛素介导的背侧纹状体反应显著相关，皮质-纹状体网络在病态肥胖中具有重要作用。该网络的重要节点包括前额叶皮层、纹状体和下丘脑。其中前额叶皮层和下丘脑均容易对胰岛素产生抵抗，通过口服糖耐量试验(OGTT)后，前额叶皮质激活与外周胰岛素敏感性显著相关。在胰岛素敏感被试中，前额叶皮层活动与胰岛素水平呈负相关。胰岛素诱导的脑区激活与饮食行为相关的认知正相关。因此，食欲旺盛的被试前额叶皮层显示出胰岛素抵抗。同样，正常血糖高胰岛素钳夹实验中，θ波活动与外周胰岛素敏感性正相关。总之，对肥胖患者脑胰岛素研究表明，超重和肥胖个体对内源性和外源性胰岛素刺激的反应减弱，下丘脑、梭状回、纹状体和前额叶皮层容易受到肥胖相关胰岛素抵抗的影响(图4)。目前还不清楚脑胰岛素抵抗是肥胖的原因还是结果，但脑胰岛素抵抗与外周代谢和摄食高度相关。IRS-1是首个发现与脑胰岛素有关的单核苷酸多态性(SNP)位点。IRS-1异构体与它的信号级联结合激活胰岛素受体，对于分子信号转导至关重要。SNP rs1801278这个多肽位点引导Gly927Arg编码的氨基酸损害胰岛素信号级联。糖尿病风险最初用SNP评估，如今通过MEG脑正常血糖高胰岛素钳夹实验反应评估。胰岛素水平增加时，无风险等位基因携带者中β活性增加，而在风险等位基因携带者中β活性反应减弱。FTO基因突变是BMI的最强遗传决定因素。肥胖易感更易出现外周胰岛素抵抗，也增加了患T2D的风险。此时，体重增加是由于食物摄入量增加而不是能量消耗减少。在细胞水平上，最近提出FTO变异影响线粒体功能，从而改变脂肪组织等位基因携带者IRX3/5。目前只在下丘脑中观察到。FTO中的肥胖风险多态性与人类大脑中IRX3的表达水平相关。携带FTO肥胖风险等位基因的人餐后的饱腹感减弱、食物摄入冲动增加、认知减弱。FTO在大脑中表达水平受食物摄入量调节，影响大脑脑区对食物摄入的奖赏反应，脑胰岛素反应明显减弱。携带FTO风险等位基因的健康老年人表现为额叶和枕叶体积减少。FTO携带者餐后fMRI中，与食物相关的前额叶和奖赏相关脑区(如纹状体)反应明显减少，空腹和进食状态下对食物线索的奖赏也存在变化，说明FTO相关的脑胰岛素抵抗在营养中起重要作用。最近FTO基因和多巴胺D2受体基因ANKK1之间相互作用的研究强调了胰岛素敏感性在奖赏系统中的重要性。动物模型中已证实，FTO基因变异会影响多巴胺信号从而导致多巴胺缺失，改变奖赏敏感性和食物摄入量。ANKK1多态性rs1800497决定了D2受体密度，进而决定脑胰岛素与纹状体中FTO SNP rs8050136的相关性。ANNK1等位基因携带者显示D2受体密度降低，对食物摄入的神经反应减弱，容易导致肥胖。FTO风险等位基因与ANKK1变异相互作用来影响D2受体依赖行为和大脑奖赏反应。鼻内胰岛素给药后，这两种风险等位基因的携带者纹状体信号改变，体脂增加且外周胰岛素敏感性降低，患肥胖和T2D的风险增加。经MEG评估，在正常血糖高胰岛素症钳夹时，FTO等位基因携带者的胰岛素刺激β活性降低。FTO和IRS-1多态性对β频率的影响尤为显著。β波与运动和注意力处理有关。风险基因携带者胰岛素诱导变化表明注意控制力的具体变化，但这一假设有待进一步研究。
MC4R是下丘脑神经元细胞间信号传导的重要受体。胰岛素受体激活后，厌食的POMC神经元释放α-MSH来激活次级神经元。全基因组研究证实了MC4R基因编码位点的多态性与BMI增加相关，影响能量稳态和外周胰岛素敏感性。MC4R多态性rs17782313与胰岛素对θ脑活动的作用受损有关。长期（6周）鼻内给予MSH/ACTH4 -10可降低正常体重被试体脂，但不适用于超重被试，表明超重被试脑胰岛素抵抗与相关中枢神经的下游信号敏感性降低有关。
内源性大麻素有助于控制体重、食物摄入、整个身体的能量代谢和胰岛素的代谢。内源性大麻素属于脂质，包括CNR1和CNR2两种受体。CNR2基因最近才被发现，其SNP rs3123554的携带者显示出大脑胰岛素敏感性降低，表明胰岛素敏感性减弱刺激了θ活动。综上所述，肥胖和糖尿病风险基因携带者的β和θ波段大脑活动中，胰岛素介导的反应减弱，餐后前额叶和奖赏相关的大脑区域的食物提示反应也减弱，表明脑胰岛素抵抗的每个遗传因素对应改变不同的神经系统，提出基因决定脑胰岛素抵抗这一概念。然而，这些基因关联并没有在其他队列研究中观察到，可能是量化人类大脑胰岛素作用的技术复杂造成的。目前T2D中胰岛素抵抗对大脑代谢稳态系统的影响的研究很少。口服葡萄糖来刺激内源性胰岛素，通常会引起下丘脑信号显著下降。下丘脑在能量稳态中有基本作用，损伤可能导致患者的代谢失衡。在T2D患者中进行4天低热量饮食，下丘脑对葡萄糖摄入反应趋于正常化，说明短期控制热量有效。下丘脑恢复正常也可能是葡萄糖和胰岛素相关神经元共同作用。而增加外周胰岛素与下丘脑对葡萄糖摄入之间无显著相关，可能是葡萄糖感应神经元反应强烈而掩盖了胰岛素调控反应。非糖尿病被试中使用鼻内胰岛素，表明胰岛素介导的下丘脑活动减弱导致脑胰岛素浓度的升高，控制热量可能导致下丘脑葡萄糖或胰岛素敏感神经元的敏感性增加，但该机制还没有在T2D中研究。长期控制饮食的T2D在奖赏相关脑区对食物提示的反应增强，因此，更能抵制住高碳水化合物和高脂肪食物的诱惑。
功能网络指大脑中处于同步活动，存在功能连接的脑区。T2D中，功能连接的中断与外周胰岛素抵抗的严重程度以及认知相关。楔前叶/后扣带和额叶之间的功能连接（图3）与HOMA-IR呈负相关，与语言流畅性呈正相关。额叶反映语义记忆表现，是T2D认知功能障碍的突出特征。T2D中，连线测试评估执行功能减低和胰岛素抵抗程度与颞叶皮质半球间功能连接减少有关。在老年T2D中，单剂量40 U胰岛素可增加海马-额叶功能连接，恢复高级认知相关复杂神经网络。此外，鼻内胰岛素给药后，语言流畅性和视觉空间记忆提高。接受鼻内胰岛素治疗的T2D认知改善，且与海马-额叶功能连接增强相关。因此，鼻内胰岛素可以恢复高级认知区域的功能连接，从而改善记忆和执行功能。
鼻内胰岛素可增强岛叶皮层局部灌注。给予鼻内胰岛素治疗的T2D患者脑血流量减少、脑血管疾病和晚期并发症减少，体积校正后组间差异并不显著，说明脑血流减少可能与脑萎缩有关。胰岛素抵抗被试脑血流也减少，但治疗前后TDM组未见明显差异，这可能与抗糖尿病药物是否有效有关。鼻内胰岛素能够增加大脑血流量，并扩张大脑中动脉，与T2D认知能力增强一致。总之，脑胰岛素在T2D中的作用研究较少，主要集中在与认知功能相关的脑区脑胰岛素抵抗。大脑半球内部和半球之间的沟通对完整的认知功能至关重要。外源性胰岛素对脑作用能够改善海马-额叶功能连接。T2D中脑胰岛素抵抗需进一步研究。T2D中胰岛素相关其他靶区是否容易发生胰岛素抵抗，肥胖相关的脑胰岛素抵抗和T2D相关的脑胰岛素抵抗是否能够区分目前尚不清楚。脑胰岛素抵抗很大程度上未知的，但孕妇的代谢和心理状态可以强烈地影响后代的代谢和认知。患有妊娠糖尿病的母亲会将葡萄糖通过胎盘运输到胎儿，使胎儿处于高血糖状态，母体胰岛素虽然不能穿过胎盘，胎儿自身也会对高水平葡萄糖反应增加胰岛素的释放，使胎儿进入高胰岛素血症和高血糖状态。Pedersen在1952年提出母亲妊娠糖尿病是造成巨大胎儿的诱因。此外，妊娠糖尿病的母亲的后代在子宫内羊水胰岛素水平较高，出生时脐血中胰岛素和C肽水平也较高。出生时胎儿已出现胰岛素抵抗说明，胎儿在子宫时可能已经出现胰岛素作用损伤。患有妊娠期糖尿病的母亲在未来患T2D的风险更高，新生儿存在巨大儿、大胎龄、围产期死亡率升高和剖宫产等直接风险。妊娠期糖尿病的母体环境也会增加后代患肥胖症和T2D的风险，围产期胰岛素水平升高直接影响了肥胖和糖尿病的发展。动物实验显示，糖尿病母亲胎儿体内胰岛素的改变不仅影响其外周组织，还影响胎儿中枢神经系统的发育。下丘脑的变化表明高胰岛素血症对脑解剖学和功能均产生影响。
胎儿脑磁图(fMEG)和磁共振成像是目前评估人类胎儿大脑发育的两种方法。脑磁图是一种非侵入性的方法，可以评估大脑活动的生物磁场，可以直接记录胎儿神经元信号。妊娠的最后三个月，胎儿的大脑足够成熟，可以对外界刺激做出反应，并表现出独特的自发活动。此时，听觉刺激非常适合于胎儿脑功能发育的研究。大约妊娠20周开始，胎儿开始对外部声音产生反应，从这一点开始记录听觉诱发场来评估功能成熟。在随访研究中研究了妊娠糖尿病孕妇的胎儿反应，在基线条件下，糖尿病母亲和非糖尿病母亲的胎儿潜伏期没有差异（图12）。健康孕妇组中，使用OGTT给母亲葡萄糖后胎儿听觉反应潜伏期降低，记录葡萄糖摄入后1小时和2小时胎儿的听觉反应。非糖尿病孕妇组1小时后潜伏期显著下降，而2小时后再次回到基线水平（图12）。这表明母亲的代谢状态与胎儿大脑的功能组织相互作用。正常的代谢条件下，内源性葡萄糖和胰岛素的增加会引起潜伏期的降低，而高胰岛素血症和高血糖状态母亲中不会出现。有趣的是，在对比食物摄入前后两组之间的基线没有观察到差异。
图12 母体胰岛素敏感性与口服葡萄糖诱导的胎儿脑活动变化有关。A：胎儿生物磁场记录示意图。通过高灵敏的磁传感器(SQUID)记录胎儿体内电流产生的磁场。B：孕妇俯坐在MEG设备上。听觉刺激在母亲和记录装置之间的充气气球中。诱发场的潜伏期被用来评估功能成熟。C：图表显示了胰岛素敏感和胰岛素抵抗的母亲以及妊娠糖尿病(GDM)的母亲在口服糖耐量试验期间的母体葡萄糖和胰岛素水平以及胎儿反应潜伏期。对健康母亲进行葡萄糖刺激后，胎儿听觉反应的潜伏期降低。在妊娠糖尿病胎儿的母亲中没有观察到内源性胰岛素诱导的潜伏期减少，这表明母亲的代谢状态与胎儿大脑的功能组织相互作用。（引自文献228、229）综上所述，孕妇的代谢和心理状况可以强烈影响后代发展。患有妊娠糖尿病的母亲会使胎儿处于高胰岛素血症和高血糖状态，增加了后代在未来患肥胖症和2型糖尿病的风险。利用无创成像技术，以听觉诱发反应的潜伏期作为功能成熟的指标，可以直接记录胎儿神经信号，研究胎儿脑功能发育。健康母亲在葡萄糖刺激后，胎儿听觉反应的潜伏期降低，而胰岛素抵抗和妊娠期糖尿病降低了胎儿的这种胰岛素诱导反应。这种效应的功能意义及其对长期大脑发育的可能结果需要进一步的研究来确定。如果您对脑功能、脑结构等数据处理感兴趣，欢迎浏览思影科技课程及服务（感兴趣可添加微信号siyingyxf或18983979082咨询，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群)：
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衰老与外周胰岛素抵抗有关，在人类家族长寿和百岁老人中也观察到胰岛素敏感性稳定。尸检表明，胰岛素水平和胰岛素受体结合随着年龄的增加而降低。与健康对照组相比，AD大脑显示出更低的胰岛素信号和胰岛素受体。老年人的脑胰岛素抵抗除了直接影响脑胰岛素信号通路和受体表达外，还可能影响胰岛素从外周向脑的转运。在衰老的动物和人类中已经观察到转运系统的血脑屏障功能改变。脑脊液与血清胰岛素比值与全身敏感性显著相关。此外，将胰岛素绕过血脑屏障直接注入脑室有可能改善胰岛素在小鼠的衰老进程。
在50岁左右中年人中，食物引起的大脑活动随着年龄的增长而减少，可能会降低饱腹感，增加中年人肥胖的风险。同时，随着年龄的增长，通过高胰岛素钳夹增加的胰岛素水平不能调节β活性，导致餐后对食物提示的注意增加。老年人中，未出现痴呆的胰岛素抵抗被试和T2D患者均表现出广泛内侧颞叶萎缩，特别是海马和杏仁核。此外，通过OGTT测试胰岛素抵抗患者，患者出现微结构大脑变化，表明胰岛素抵抗被试随着年龄的增长，脑区局部一致性改变。胰岛素敏感被试中，AD易感脑区FDG摄取和脑血流减少，包括额叶、外侧顶叶和楔前叶（图3）。同样，在老年糖尿病前驱和糖尿病患者中，外周胰岛素抵抗与上述脑区FDG摄取减少的AD样模式相关。此外，老年人纵向研究显示，糖耐量受损的被试随着年龄的增长脑血流量下降更快。在老年糖尿病患者AD样脑区FDG-低代谢现象中更为常见。这些结果表明，高循环胰岛素和胰岛素抵抗是神经退行性疾病的重要原因。在患有痴呆、T2D和肥胖的患者中，已经观察到DMN功能连接缺失（图3）。有证据也表明，胰岛素抵抗也影响这些脑区。DMN包括海马、后扣带皮层/楔前叶和前额叶。DMN内连通性的丧失可以解释肥胖、T2D和痴呆的认知功能障碍。后扣带皮层是DMN的中心，与外侧下丘脑和内侧下丘脑功能连接紧密，可能沟通新陈代谢和认知网络。是否可以通过胰岛素给药来调节DMN仍有待研究。但构成AD易感脑区和脑胰岛素抵抗脑区确实存在许多重叠（图13）。
图13 标准模板上显示内源性或外源性胰岛素刺激下，脑胰岛素抵抗影响的脑区（蓝色）。这些脑区包括前额叶皮层、梭状回、海马、纹状体、岛叶皮层和下丘脑。图4解释了这些区域的功能。脑胰岛素抵抗和AD易感脑区有重叠，特别是在前额叶皮层和海马（用虚线圈表示）。显示的与脑胰岛素抵抗相关的脑区域是标准解剖图像上的示意图概述。
胰岛素和胰岛素抵抗在Aβ代谢中起重要作用，影响脑胰岛素信号。胰岛素通过减少淀粉样前蛋白的磷酸化和增加抗淀粉样蛋白（胰岛素降解酶）来调节淀粉样蛋白。胰岛素降解酶除了调节外周胰岛素水平，还能清除和细胞内降解Aβ。MCI进展为AD时，胰岛素降解酶水平下降与Aβ呈负相关，支持胰岛素降解酶功能障碍是AD的前驱症状。AD患者的低CSF胰岛素水平和高外周胰岛素水平导致脑和外周Aβ清除减慢。外周Aβ聚集穿过血脑屏障进入脑组织，导致IRS-1丝氨酸磷酸化抑制下游胰岛素信号转导，诱导外周胰岛素抵抗，反过来，胰岛素抵抗能促进Aβ产物积累。胰岛素抵消树突表面胰岛素受体的减少和Aβ导致的IRS-1丝氨酸磷酸化，减少结合位点来保护突触，减少Aβ对神经元的损伤。Aβ与胰岛素受体结合减弱胰岛素作用，从而扰乱了海马信号传导能力。
仅少数研究使用成像技术来研究人类外周胰岛素抵抗和淀粉样蛋白之间的关系。在正常中年人中，高外周胰岛素抵抗与PiB高吸收相关。在一项PiB-PET、OGTTs和死后大脑切片的纵向研究中，没有发现淀粉样蛋白与葡萄糖不耐受/胰岛素抵抗相关。虽然观察到AD相关脑区低代谢，但T2D患者的淀粉样蛋白没有增加，这导致了胰岛素抵抗/T2D和淀粉样蛋白之间不一致。T2D与额顶叶皮层厚度减少有关，与脑脊液中Aβ聚集无关。然而，T2D与脑脊液中总微管相关tau蛋白和磷酸化微管相关tau蛋白的增加有关。tau的过度磷酸化是AD病理的标志和生物标志物，其导致神经原纤维缠结的积累从而导致神经元的死亡。胰岛素给药似乎可以抵消AD的tau路径。
在前驱糖尿病或T2D中，外周胰岛素抵抗与额叶、颞顶叶和扣带回脑糖代谢降低有关(图3)。经FDG-PET评估，外周胰岛素敏感性降低与MCI-和AD-相关的脑葡萄糖代谢降低有关。进展的MCI内侧颞叶代谢似乎随进程由高转低，而MCI稳定的患者未观察到。在健康的中老年人、T2D患者以及由于遗传易感或家族史导致的AD中，外周胰岛素抵抗与海马体积减小有关。同时，外周胰岛素抵抗与语言流畅性和语言学习等认知功能受损相关。
急性和慢性低剂量鼻内胰岛素给药均能缓解AD神经病理改变，增加鼻内胰岛素剂量有助于改善MCI和早中度AD患者的认知功能。急性鼻内胰岛素给药后15分钟进行非言语记忆测试，发现胰岛素改善了APOE ε4突变患者的非文字记忆，剂量为20U最为显著，60U无明显效果。值得注意的是，在APOE ε4等位基因的携带者中，胰岛素未发挥作用。胰岛素抵抗和AD之间的相关性与风险等位基因携带关系尚不十分清楚，胰岛素甚至可能加重中枢神经糖代损害。
预实验对21个被试进行21天20U胰岛素治疗来调控Aβ水平和提高注意力和言语记忆后，对104例轻度认知障碍或中度AD患者进行4个月20或40 U鼻内胰岛素或安慰剂治疗，AD易感脑区（如楔前叶、额叶和顶叶）FDG摄取减少，且两种胰岛素剂量都能维持功能（如取向、判断、社会互动、家庭活动等）和一般认知能力。20 U胰岛素治疗对情景记忆的改善在干预完成2个月后仍保持。记忆和功能改变与Aβ和tau蛋白改变相关。这是目前唯一一项使用脑成像技术来评估AD患者脑胰岛素作用的研究。进一步分析性别和apoe4基因型对胰岛素诱导行为改善，发现只有男性在给予20 U胰岛素4个月后，故事回忆延迟得到改善，这种性别差异在非APOE ε4携带者组中最为显著。接受40U胰岛素治疗的APOE ε4女性携带者甚至恶化。而非APOE ε4携带者使用40U地特胰岛素能改善语言和空间记忆，改善外周胰岛素敏感性。
胰岛素在Aβ的产生和聚集中起重要作用，胰岛素抵抗也通过tau蛋白过度磷酸化形成神经原纤维缠结而加剧神经退行性变。4个月的鼻内胰岛素治疗改变了脑脊液中tau蛋白转化为Aβ的比率。对小鼠进行鼻内胰岛素注射能素削减脑胰岛素信号过度磷酸化，可能是抑制tau蛋白磷酸化的糖原合酶激酶3- β介导产生的。
慢性炎症会损伤组织并导致退行性疾病，周围慢性轻度炎症是导致肥胖、T2D和脂肪囤积的原因。胶质细胞激活炎症细胞因子，如TNF-α、IL-6和IL-1β。AD患者炎症介质在血液和脑脊液中显著升高。高胰岛素血症促进大脑炎症反应来增加Aβ产物，影响AD病理。Proin炎性细胞因子比如TNF-α，能增加脂肪组织并导致外周胰岛素抵抗，阻碍胰岛素的细胞内活动来干扰胰岛素信号转导，还能改善肥胖小鼠胰岛素敏感性和葡萄糖稳态。下丘脑炎症和胶质细胞增生在高脂肪饮食中尤为普遍。随着BMI增加，下丘脑内侧基底部观察到胶质细胞增生。内脏肥胖的年轻人的下丘脑胰岛素信号受损（图11E），这种脂肪被认为是高度炎性脂肪组织。此外，下丘脑结构完整性的与全身炎症呈负相关，损伤增加与认知能力受损相关。AD及老年T2D的慢性炎症与认知功能下降、脑萎缩和血管调节有关。总之，炎症有可能成为代谢性疾病和AD之间的共同机制。
随着年龄的增长，外周和中枢的胰岛素敏感性都下降，有外周胰岛素抵抗的老年人更容易出现AD样大脑模式（图3），脑血流减少（代谢减退），额颞叶、侧顶叶和楔前叶体积减小。年轻人中，肥胖相关的脑胰岛素抵抗与AD的重叠脑区主要在前额叶皮层和海马（图13），因此，高胰岛素水平和胰岛素抵抗可能介导神经退行性疾病。细胞培养研究表明，胰岛素在淀粉样蛋白代谢中起着重要作用，但淀粉样蛋白负荷和外周胰岛素抵抗之间不一致。AD的葡萄糖代谢低下和脑组织损伤等与外周胰岛素抵抗密切相关。此外，鼻内胰岛素可以缓解AD易感脑区的葡萄糖低代谢进展。
众所周知，运动和减肥会影响全身的胰岛素敏感性。糖尿病预防计划通过增加体力活动、限制热量和减重来提高了全身胰岛素敏感性。然而，通过生活方式干预减轻体重、增加体育活动是否能改善甚至逆转脑胰岛素抵抗还有待观察。脑胰岛素敏感性可能决定生活方式干预的成功，影响对食物摄入的认知控制。事实上，在生活方式干预中，脑胰岛素敏感性高的个体能够比脑胰岛素敏感性低的个体更有效地减少体脂，特别是内脏脂肪。脑胰岛素敏感性不仅影响决定生活方式干预成功，还能直接调节代谢过程。下丘脑胰岛素敏感性与外周代谢的脑源性调节以及内脏脂肪量有关，直接影响内脏脂肪。有证据表明，肥胖相关的脑活动改变可以通过减肥手术逆转。肥胖者的大量减重一定程度上纠正了下丘脑等特定脑区对葡萄糖反应失调，可能改善各中枢神经区域胰岛素敏感性。胰岛素增敏剂如二甲双胍或PPAR γ激动剂可改善全身胰岛素抵抗，高血糖也会引起胰岛素抵抗。磺脲类药物、GLP-1激动剂、DPP-4抑制剂和SGLT2抑制剂通过降低血糖改善全身胰岛素敏感性。我们可以推测，改善全身胰岛素抵抗的药物也能改善脑胰岛素抵抗，进而改善全身糖代谢。抗高血糖药物对脑胰岛素敏感性的具体影响尚未被研究，极少数研究表明，抗糖尿病药物对大脑功能有直接影响。动物研究发现，大脑中的GLP-1受体（特别是弓状核）是产生厌食的先决条件。fMRI和PET证实，外周注射GLP-1激动剂影响脑区功能，特别是调节饥饿和饱腹感的脑区。GLP-1激动剂减少食物摄入、T2D及肥胖食物相关脑区，如岛叶、杏仁核、壳核和眶额叶皮层，这些作用可以被GLP-1受体拮抗剂exenidin 9 -39所阻断。此外，T2D的中枢神经系统在进食后对食物图片反应减少，也可以通过输注exenidin 9 -39来改变这种现象。餐后内源性GLP-1水平升高与眶额叶皮层活动的抑制有关，眶额叶皮层是调节饥饿和饱腹感的脑区。一些研究也表明，内源性GLP-1效应似乎与脑胰岛素作用无关。AD患者在海马等显示胰岛素信号受损。脑胰岛素抵抗被认为是AD的早期和常见特征，用胰岛素增敏剂或胰岛素本身治疗AD相关的脑胰岛素抵抗似乎有效。动物研究表明，GLP-1受体激动剂exendin-4的使用可以防止中枢神经胰岛素信号受损引起的神经病理改变。同样，GLP-1受体激动剂利拉鲁肽被发现可以改善AD小鼠模型的神经病理学和改善认知功能。这些研究表明，GLP-1受体激活可以增强脑胰岛素信号传导并抵消记忆障碍。因此，提高GLP-1信号传导被认为可以治疗AD。适量胰岛素可以改善外周胰岛素抵抗。鼻内胰岛素治疗8周后，健康男性的体重和体脂含量降低，但女性没有明显改变；肥胖男性体脂也没有减少，但陈述性记忆出现改善(图8)。通过正常血糖高胰岛素钳夹技术测量，单剂量鼻内胰岛素降低游离脂肪酸水平，改善了外周胰岛素敏感性，这种效应与心率高频频带、副交感神经输出和胰岛素刺激的下丘脑活动相关，进一步证明了外周和中枢胰岛素敏感性高度相关。根据中枢神经胰岛素抵抗的概念，超重和肥胖的受试者没有显示出期待的改变，因此，鼻内胰岛素给药是否改善肥胖或糖尿病的中枢神经胰岛素抵抗尚不十分清楚。22q13缺失综合征(Phelan-McDermid综合征)以整体发育迟缓、语言发育迟缓、全面性张力减退、和自闭症等为特征。对患有该综合征的儿童接受鼻内胰岛素治疗(最大剂量0.5-1.5 U·kg-1·day-1)12月，运动发育、认知功能和自发活动改善。最近的一篇综述详细讨论了鼻内胰岛素对认知功能的有益影响，结果支持鼻内胰岛素可以成为治疗22q13缺失综合征的一种有效手段。
D. 胰岛素类似物地特米尔的作用
长效胰岛素类似物地特米尔对大脑的影响显著，能减轻体重和减少能量摄入。动物研究表明，地特胰岛素具有组织选择性作用，与人胰岛素治疗后外周组织中胰岛素信号转导相似，但地特米尔在下丘脑和脑皮层组织中胰岛素信号转导速度更快，诱导皮层活动的增加。肥胖被试经过地特米尔治疗能恢复正常血糖。通过PET和fMRI研究了慢性地特米尔治疗T1DM大脑，与NPH胰岛素相比，地特米尔能增加食欲，调节大脑区域的激活。对有认知障碍的老年人进行3周的鼻内陆特米尔给药，具有一个或两个APOE ε4等位基因的被试外周胰岛素抵抗得到改善，没有APOE ε4等位基因的被试外周胰岛素敏感性恶化。综上，胰岛素类似物地特米尔等可能暂时改善与代谢和认知障碍相关的胰岛素抵抗。当使用其他胰岛素类似物如门冬胰岛素时，反应又有区别。
总之，直接或间接使用改善脑胰岛素信号的药物治疗脑胰岛素抵抗，是预防和/或治疗代谢疾病和认知障碍的一种方法。胰岛素和胰岛素类似物通过鼻内给药改善脑胰岛素抵抗效果最好。本文中提到的许多研究都表明，脑胰岛素抵抗是肥胖、T2D和痴呆等代谢和认知障碍疾病的共同病理特征（图2）。最近的神经成像研究使用外源性和内源性胰岛素刺激，探索了中枢神经通路对胰岛素的敏感性，并揭示了对下丘脑、额叶、边缘系统和海马及其周围脑区的显著改变（图4）。人类的脑胰岛素抵抗最早见于肥胖，脑胰岛素抵抗的严重程度决定了生活方式干预是否成功。腹部脂肪组织的代谢与下丘脑和高级认知脑区域的脑胰岛素抵抗相关（图11）。T2D上述脑区出现脑胰岛素抵抗，限制饮食后恢复正常。目前尚不清楚大脑胰岛素抵抗是肥胖/T2D的原因还是结果。与肥胖相关的FTO变异是脑胰岛素抵抗最广泛的遗传决定因素，其他已知的影响脑胰岛素敏感性因素是年龄和炎症。慢性炎症可能是代谢紊乱和AD的共同机制，炎性介质对β蛋白有不良影响，肥胖与下丘脑炎症有关。随年龄增长，外周和中枢神经系统的胰岛素信号通路减弱。大脑胰岛素敏感性相对降低的被试有高AD风险（图3），胰岛素抵抗更容易介导神经退行性变。在AD中，尽管没有观察到外周胰岛素抵抗和大脑淀粉样蛋白负荷的一致性，胰岛素也在β -淀粉样蛋白代谢中起重要作用。大脑葡萄糖代谢减低和海马体积变小是AD的标志，与外周胰岛素抵抗密切相关。此外，功能连通性改变不仅仅是脑胰岛素抵抗引起的局部脑区改变，而是全脑网络改变。DMN和下丘脑网络之间代谢和认知功能障碍的连接应受到更多关注。鼻内胰岛素给药能增加脑胰岛素信号，减少AD的神经病理变化，并改善MCI和早中期AD患者的认知功能，APOE ε4突变是认知改变的潜在遗传决定因素。因此，通过改善胰岛素信号来对抗大脑胰岛素抵抗可能在治疗或预防认知功能障碍方面很有前景。此外，胰岛素及胰岛素类似物鼻内给药可能是改善脑胰岛素抵抗的有效途径。短期研究显示，外周胰岛素敏感性改善后，游离脂肪酸减少。妊娠母体代谢影响胎儿的脑胰岛素信号，说明中枢神经胰岛素信号是可塑的，甚至开始于发育早期。总的来说，脑胰岛素信号是预防和治疗代谢和认知障碍的干预的重要目标。
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