【人物与科研】中南大学阳华教授课题组JOC：可见光条件下以TMEDA为新型甲基化试剂实现含氮杂环C-H甲基化修饰
导语
甲基化修饰在生物医药领域是一种非常重要的结构修饰方法。在生物学上，引入甲基修饰在影响基因表达和哺乳动物胚胎发育中起着至关重要的作用。而医药领域则利用这种“神奇的甲基效应”来提高药物分子的溶解度、生物利用度以及代谢稳定性等。在有机合成方面，甲基也被认为是一个多用途的基团，可以很容易地转化为一系列有用的官能团，包括卤素、醛、羧酸等。因此，开发新型的易于合成的甲基化试剂一直以来都是有机合成领域的研究热点。近日，中南大学阳华教授课题组经过巧妙的设计和大胆的尝试，以N,N,N',N'-四甲基乙二胺（TMEDA）为一种新型的甲基化试剂，在可见光条件下实现了含氮杂环C-H甲基化修饰（DOI: 10.1021/acs.joc.1c01325）。
阳华教授课题组简介
阳华教授课题组自2011年成立以来，一直致力于有机小分子催化剂的设计、合成及其在不对称合成中的应用；在可见光催化烯烃官能团化、含氟杂环的构建以及不对称自催化体系等研究领域取得了诸多进展。迄今为止，相关研究在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Org. Lett.、Chem. Commun.、Chem. Eur. J.等国际知名期刊上发表论文80余篇。课题组目前有博士生6名，研究生9名。
阳华教授简介
阳华教授，中南大学“升华学者”特聘教授，博士生导师，化学化工学院副院长。1998年获得四川大学有机化学专业硕士学位后，赴美留学深造，于2006年5月获美国西弗吉尼亚大学（West Virginia University）有机化学专业博士学位。同年6月，他转至美国俄勒冈州立大学（Oregon State University）开展博士后研究，从事天然产物和高活性手性药物分子的全合成以及有机催化研究工作；2011年回国后加入中南大学化学化工学院制药工程系开展研究工作。多年来，阳华教授一直致力于有机合成、不对称催化、可见光催化及手性药物分子的全合成研究工作，主持国家自然科学基金、湖南省科技厅重点项目，参与多项美国NSF以及NIH的基金研究工作；研发出具有优异性能的有机催化剂“Hua Cat”，该成果广泛应用在手性分子的不对称合成中，并申请国际专利，已通过精细化学品公司-- Sigma-Aldrich公司实现商品化并在全球销售；近年来，以第一作者/通信作者身份在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Org. Lett.、Chem. Commun.、J. Org. Chem.等世界一流期刊上发表学术论文80余篇。
向皞月副教授简介
向皞月副教授，研究生导师，中南大学化学化工学院制药工程系副主任；2015年获得上海药物研究所博士学位后，进入中南大学化学化工学院制药工程系开展研究工作。多年来，向皞月副教授一直致力于光催化有机合成、电催化有机合成及药物分子合成的研究工作；近年来，以第一作者/通讯作者身份在Angew. Chem. Int. Ed.、Org. Lett.、Chem. Commun.、J. Org. Chem.等世界一流期刊上发表学术论文30余篇。
陈凯讲师简介
陈凯讲师，研究生导师，中南大学化学化工学院制药工程系讲师；2014年获得北京大学博士学位，2019年进入中南大学化学化工学院制药工程系开展研究工作。多年来，陈凯讲师一直致力于计算化学与有机化学结合研究催化反应机制及过程；在过渡金属催化烯炔环异构化反应，可见光催化胺化、氟化及硼化反应，有机催化环加成反应的反应机理研究中取得系列进展。近年来主持国家自然科学基金青年项目1项，湖南省自然科学基金1项，广东省自然科学基金1项，博士后基金面上项目和特殊资助项目各1项。在J. Am. Chem. Soc.、ACS Catal.、Chem、Org. Lett.、《中国科学 化学》等期刊发表文章60余篇，H因子20。
前沿科研成果
可见光条件下以TMEDA为新型甲基化试剂实现含氮杂环C-H甲基化修饰
传统的N-杂环甲基化过程主要依赖于过渡金属催化的交叉偶联反应或一系列亲核有机金属试剂参与的C-H烷基化反应。然而，这些方法通常需要有毒且不稳定的甲基化试剂和/或高温条件，因此极大地限制了它们的底物适用性和应用范围。随着可见光诱导合成方法学的蓬勃发展，通过自由基途径实现N-杂环的甲基化修饰已成为一种全新的选择。到目前为止，甲基化试剂如甲醇、过氧化物、甲基硼酸、二甲基亚砜等已经应用于N-杂环的光诱导甲基化反应中。这些反应均是通过N-杂环中，C-杂原子或C-C键均裂生成甲基自由基。尽管有了上述令人鼓舞的进展，但是新型的易于合成的甲基化试剂仍有待开发，从而扩大甲基化修饰的化学维度，为直接甲基化提供新的合成机会。
N,N,N',N'-四甲基乙二胺（TMEDA）是一种易获得的有机碱（$ 0.007/mmol），已经广泛应用于各种转化，也常作为金属催化反应的配体或光诱导转化中的牺牲试剂（图1）。鉴于其包含四个甲基这一显著的结构特征，作者合理地设计将TMEDA作为特定条件下的甲基化剂。近期研究发现，TMEDA在光诱导条件下裂解，可作为亚甲基源或甲酰源。然而，TMEDA作为甲基化试剂的应用却尚未见报道。这主要归因于TMEDA通常易于被光催化剂通过单电子转移过程氧化，随后经历氢原子转移过程来产生铵离子, 此时即可作为亚甲基或甲酰源来进攻不同的亲核试剂，例如负电子的N−杂环化合物等。为了解决这一问题，本论文设计通过脱质子作用进行自由基转化过程，形成C-中心自由基，从而实现N-杂环的直接烷基化。因此，本论文发展了一种前所未有的以TMEDA为甲基源在光氧化还原催化下实现N−杂环直接C-H甲基化的方法。
图1：甲基化反应设计思路 (来源：J. Org. Chem.)
作者以喹喔啉-2(1H)-酮作为缺电子杂环，与市售的N,N,N',N'-四甲基乙二胺（TMEDA）反应，进行条件筛选以期找到最佳反应条件，最终以78%的收率得到了单一的目标产物。综合考虑反应收率、反应的简洁性以及环境友好性，最终确定最优条件为：在45 ℃，氩气气氛下，30W蓝光LED照射，CH3CN（2 mL）作为溶剂，Na2CO3（0.60 mmol，3.0 equiv）作为碱，Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6（5 mol%）作为光催化剂，加入H2O（10.0 equiv），1（0.20 mmol，1.0 equiv）和2（0.20 mmol，1.0 equiv）反应5小时。
确定了最佳反应条件之后，作者随后探索了该方案的底物适用范围和局限性（图2）。首先，在标准条件下制备了不同基团取代的喹喔啉酮杂环1。在喹喔啉酮杂环1的N-1原子上引入不同取代基，包括乙基、烯丙基、酯基和苄基，以中等至良好的产率获得了相应的3-甲基化产物3b-3i。随后，作者也探究了双取代的喹喔啉酮杂环1p-1r的适用性。结果表明，它们也是合适的底物。值得注意的是，三环产物1, 3-二甲基苯并[g]-喹喔啉-2(1H)-酮 3s也能以45%的产率顺利合成。然而，当苯环上存在硝基取代时，则完全抑制了该反应的反应活性。
为了进一步证明该反应的兼容性，作者紧接着考察了喹喔啉酮杂环苯环上不同取代底物的适用性。如图2所示，在苯环的5位引入甲基可以得到很好的产率。另外，在苯环的6位引入不同缺电子基团时也能以51%-79%的产率得到相应的甲基化产物3k-3o。受到上述结果的鼓舞，作者进一步将该反应的底物范围扩大至其它重要的含氮杂环。令人高兴的是，无论是N原子未被保护还是N-甲基保护的吡嗪酮都能在该可见光氧化还原催化的反应体系中得到相应的甲基化产物。此外，未被取代的咪唑并[1,2-b]吡嗪1v也能与TMEDA反应，以73%的产率得到相应的甲基化产物3v。该杂环结构上的取代基如Cl, Br和乙炔基均有良好的耐受性。最后，为了证明该方案的合成实用性，在标准条件下进行了放大反应，以54%的收率得到了产物3a。
图2：底物适用范围的研究 (来源：J. Org. Chem.)
为了阐明该反应的机理，作者设计了一系列控制实验，如图3所示。首先N',N'-二甲基乙烷-1,2-二胺2b和2-(二甲氨基)乙醇2c均可以做为甲基源，得到了较低的产率。然而，使用三甲胺2d作为甲基化试剂时却无法得到甲基化产物。上述结果表明在此转换过程中两个氮原子是协同参与的。另外，当使用乙基取代的胺2e和2f作为甲基源时，没有检测到反应的发生。当将2.0当量的自由基淬灭剂2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基（TEMPO）加入模型反应体系时，检测不到甲基化产物3a的生成。取而代之的是：可通过高分辨质谱仪（HRMS）检测到相应的耦合产物TEMPO-I（m/z = 295.2564, calcd 295.2589）和TEMPO-VI（m/z =330.2146, calcd 330.2176）（详情见SI）。
图3：控制实验(来源：J. Org. Chem.)
结合文献和控制实验的结果，作者进一步对该反应过程进行了密度泛函理论计算（DFT）并由此推测出可能的反应机理。如图4所示，TMEDA可以通过单电子转移（SET）过程淬灭光催化剂Ir*(III)，释放出N-中心自由基I。生成的自由基阳离子I通过碱促进的脱质子过程转化为α-氨基自由基II，此过程的能势垒为7.3 kcal/mol。然后，中间体II与1a发生自由基加成反应，生成中间体III。自由基III中α-C-H键断裂通过分子内1,6-质子转移来实现。值得注意的是，这一C-H裂解过程也可以由Na2CO3或TMEDA等碱促进，只是这种方式在底物2-(二甲氨基)乙醇2c中反应性受到限制，所以所需的自由能垒略高。由于氮原子的质子化作用可以弱化新形成的C-N键，因此中间体V可以轻松的克服仅为5.7 kcal/mol的自由能垒发生断裂，释放出N,N,N’-三甲基乙二胺和中间体VI，其中中间体V的形成通过高分辨质谱仪（HRMS）检测证实（[M+H]+, M/z = 276.1920, calcd 276.1945）。接下来，Ir(II)对VI进行还原,，生成中间体VII，该SET过程在能量上明显优于从Ir(II)到III或1a的SET过程。随后，中间体VII发生一个无需活化能的质子化反应，得到3-亚甲基-二氢喹喔啉-2(1H)-酮。最后，在痕量NaHCO3的辅助作用下发生互变异构，最终生成目标产物C3甲基化喹喔啉酮3a。这一分子间质子迁移也与氘代实验的结果一致。
图4：反应机理探究(来源：J. Org. Chem.)
综上所述，作者首次运用价格低廉且易得的TMEDA作为全新的甲基化试剂，开发了一种通用的可见光驱动的直接C-H甲基化策略，并对一系列重要的含氮杂环实现了甲基化修饰，包括喹喔啉-2(1H)-酮、吡嗪酮和咪唑并[1,2-b]哒嗪。TMEDA独特的结构特征和碱的辅助互变异构化是这一过程的关键。温和的反应条件、广泛的底物范围和放大反应的可扩展性进一步拓宽了该方法的综合利用价值。
该成果近期以”N,N,N’,N’-Tetramethylethylenediamine-Enabled Photoredox-Catalyzed C–H Methylation of N-Heteroarenes“为题发表在J. Org. Chem. （DOI: 10.1021/acs.joc.1c01325）上，中南大学为第一单位，硕士研究生刘芳为第一作者，阳华教授、向皞月副教授、陈凯讲师为共同通讯作者。(论文作者：Fang Liu, Zhi-Peng Ye, Yuan-Zhuo Hu, Jie Gao, Lan Zheng, Kai Chen,* Hao-Yue Xiang,* Xiao-Qing Chen, Hua Yang*)。该研究得到了国家自然科学基金（22078370、21776318、22078369和22003077）、国家自然科学基金基础科学中心项目（72088101，数字经济时代的资源环境管理理论与应用）、湖南省自然科学基金（2018JJ3868和2020JJ4682）、中南大学基础科研专项资金（2020zzts401）和中南大学的资助。