中国学者再登顶 Nature，揭秘乐伐替尼治疗 HCC 的联合靶点 | 肿瘤情报站
关键词: 乐伐替尼；EGFR； 肝癌
2021 年 7 月 21 日，仁济医院金浩杰、史瑶平、吕远远、东方肝胆外科医院袁声贤作为共同第一作者，上海交通大学覃文新研究员、翟博主任医师、周伟平主任医师及荷兰癌症研究所 René Bernards 教授作为共同通讯作者在 Nature 在线发表题为「EGFR activation limits the response of liver cancer to lenvatinib」的研究论文，该研究用以激酶组为中心的 CRISPR-Cas9 遗传筛选，表明表皮生长因子受体（EGFR）的抑制剂在肝癌中与乐伐替尼是联合致死的。
（图源：Nature 官网）
HCC 约占所有肝脏恶性肿瘤的 85-90%。HCC 中最普遍的致癌性突变是目前无法麻醉的 。晚期 HCC 患者接受全身治疗，如索拉非尼 、乐伐替尼 或阿唑利单抗加贝伐珠单抗 。乐伐替尼是一种口服多激酶抑制剂，主要抑制 VEGFR1-VEGFR3、FGFR1-FGFR4、PDGFRα、KIT 和 RET。乐伐替尼的总体反应率仅为 24.1%，这表明需要确定改善乐伐替尼治疗 HCC2 临床疗效的联合疗法。
肝细胞癌（HCC）约占所有肝脏恶性肿瘤的 85-90%，是一种最常见的肝癌，具有较强的侵袭性，几乎没有有效的治疗选择。晚期 HCC 患者接受全身治疗，如索拉非尼、乐伐替尼或阿替丽珠单抗（atezolizumab）联合贝伐珠单抗（bevacizumab）。乐伐替尼是一种多受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂，主要抑制 VEGFR1-VEGFR3、FGFR1-FGFR4、PDGFRα、KIT 和 RET，其总体反应率仅为 24.1%。
该研究使用一个以激酶组为中心的 CRISPR-Cas9 基因筛查，表明在肝癌中，抑制表皮生长因子受体（EGFR）与乐伐替尼是联合致死的。EGFR 抑制剂吉非替尼（geftinib）和乐伐替尼的组合在表达 EGFR 的肝癌细胞系，异种移植肝癌细胞系的免疫活性小鼠模型和患者源性肝细胞癌肿瘤小鼠模型的体内均表现出有效的抗增殖作用。在机制上，乐伐替尼可抑制 fibroblast growth factor receptor（FGFR）导致 EGFR–PAK2–ERK5 信号轴的反馈激活，而 EGFR 抑制则阻断了该信号轴。
（图源：Nature 官网）
对 12 例乐伐替尼治疗无效的晚期肝癌患者，使用联合乐伐替尼和吉非替尼治疗（试验标识：NCT04642547）产生了有意义的临床反应。对于大约 50% 的 EGFR 水平高的晚期肝癌患者来说，联合治疗可能是一种有前途的策略。
（图源：Nature 官网）
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