IDH突变型低级别胶质瘤和胶质母细胞瘤中CDKN2A纯合缺失的预后意义

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研究背景

神经胶质瘤是最常见的原发性脑肿瘤，起源于星形胶质细胞和少突胶质细胞的神经胶质组织，每10万人中平均总发病率为4.7-5.7人（已标准化年龄）。在2016年， WHO更新了中枢神经系统肿瘤的分类，在诊断神经胶质瘤时检测IDH基因的突变状态。在之前基于肿瘤恶性行为的组织学分级系统（I-IV）基础上，已知低级别胶质瘤（LGG，WHO II和III级）比胶质母细胞瘤（GBM，WHO IV级）具有更好的生存结果。

IDH突变型胶质瘤在临床和遗传学上与野生型不太相同，尤其是LGG样本。在这个分子诊断时代，研究者们也多次尝试筛选其他比IDH突变更特异性的胶质瘤生物标记。

CDKN2A蛋白二级结构

目前，CDKN2A基因的纯合缺失作为一种生物标记越来越受到广受关注，在许多其他肿瘤类型中，例如黑素瘤、卵巢癌、膀胱癌和肉瘤，这个基因的突变与促进肿瘤的发生和不良的预后有关。然而，关于IDH突变型胶质瘤中CDKN2A纯合缺失的预后意义的数据，还没有得到综合性的收集，同时也没有根据现行WHO分级确定可能的生存趋势的研究。在最新的cIMPACT-NOW 5更新中，强调了这样做对于未来的胶质瘤分类系统非常重要。本文通过研究近几年的文献，以期找到CDKN2A纯合缺失对于IDH突变的LGG和GBM患者生存结果的影响，来确定其预后意义。

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研究结果

通过系统检索总共发现177篇候选文献（Fig. 1），删除103个重复项后，按照标题和摘要过滤得到74篇，针对其中21篇文献进行全文分析，有9项队列符合所有研究标准（Table 1）。对于IDH突变的LGG患者，共有10项报道说明了CDKN2A纯合缺失的预后意义，其中5项基于Kaplan-Meier，另外5项基于多变量回归分析。对于IDH突变型的GBM患者，共有6项报道说明了CDKN2A纯合缺失的预后意义，其中4项基于Kaplan-Meier，另外2项基于多变量回归分析。

总的来说，在所有记录的2193名IDH突变胶质瘤患者的临床结果中，包含1756（80％）名LGG和437（20％）名GBM（Table 1），其中男性患者比例和年龄的中位数分别为58％和40岁，所有研究中位随访时间为60个月。外科手术、放疗和化疗（GBM中是替莫唑胺）均用于治疗。测序和甲基化芯片分别用于确认IDH突变状态和CDKN2A纯合缺失。总的来说，CDKN2A纯合缺失胶质瘤的比例范围为9％-43％，发生率中位数为22％。

Table 1

Kaplan-Meier分析显示，在所有LGG患者的研究中，均存在CDKN2A纯合缺失PFS较短（中位值分别为31和91个月），OS较短（中位值分别为61和154个月）（Table 2）的现象。利用多变量分析，2项研究之一中CDKN2A纯合缺失是PFS显著缩短的预测因子（HR中位数，1.7）。而在5项研究中，CDKN2A纯合缺失的OS显著较短（HR中位数，2.5）（Table 3）。所有HR值均具有统计学意义（Fig. 2）。

在所有LGG研究中，关于CDKN2A纯合缺失在1p / 19q共缺失小胶质瘤中的预后价值，其中1项研究表明CDKN2A纯合缺失依然有显著的生存结果，而另外2项研究则并没有发现显著性的统计学关联。除此3项1p / 19q共缺失的研究之外，CDKN2A纯合缺失具有统计学意义。

Kaplan-Meier分析表明，在所有GBM研究中CDKN2A纯合缺失的情况下PFS较短（中位值分别为16和30个月），OS较短（中位值分别为38和86个月）（Table 2）。基于多变量分析，CDKN2A纯合缺失是PFS显著缩短的预测因子（HR中位数，2.1），另外两项研究中OS显著缩短（HR中位数，2.2）（Table 3）。所有HR值均具有统计学意义（Fig. 2）。

综上所述，CDKN2A纯合缺失情况下，LGG队列比GBM队列会导致更加明显的生存结果，这可能一定程度上需要归结于常见GBM中更恶性化的病程。

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研究结论

本文表明，CDKN2A纯合缺失在IDH突变型胶质瘤中具有新的相关性，而之前研究认为这两种突变是互相排斥的。经过目前系统性研究，在WHO第II至IV级中，不良的生存结果中CDKN2A纯合缺失于具有明显的预后意义。随着脑肿瘤诊断中分子技术的研究进展，以及当前揭示的生存趋势，CDKN2A的状态可能会基于IDH状态的分层结果，而合并到将来胶质瘤的分类中。这种改变相关的生物学机制研究，未来也可能在临床分类和靶向治疗的研究中被证明是有益的。

文献来源：

Lu V M , O'Connor K P , Shah A H , et al. The prognostic significance of CDKN2A homozygous deletion in IDH-mutant lower-grade glioma and glioblastoma: a systematic review of the contemporary literature[J]. Journal of Neuro-Oncology, 2020, 148(suppl_4).

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